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Dal Progetto Genoma alle ... api (2/3)

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Come decidono le api cosa diventare?

Nel topic precedente abbiamo visto come la vecchia visione lamarckiana, sebbene aggiornata alle conoscenze attuali, sia utile per collegare ambiente e genoma. Un legame di notevole importanza visto lo spostamento del paradigma da gene-centrico a genoma-centrico e l'interesse sempre maggiore dei ricercatori a comprendere come il destino di una cellula e, soprattutto, il comportamento di un organismo siano guidati dall'ambiente.

Per rendere l'idea si pensi ai condizionamenti ambientali necessari perchè in una data posizione ci sia un epatocita e non una cellula muscolare o un adipocita. Un fatto non da poco visto che tutte queste cellule sono geneticamente identiche in un individuo. Derivano da uno stesso precursore le cui cellule figlie hanno preso percorsi differenziativi diversi. In altre parole le loro differenze sono il risultato dell'azione dell'ambiente prossimale (quello in cui una cellula si trova) e degli stimoli precedenti. Un differenziamento che oggi sappiamo essere, in misura diversa a seconda del tipo cellulare, reversibile (per approfondimenti cercate Induced Pluripotent Stem ad esempio qui).
Dicevo che tale azione è evidente anche a livello di organismi. La letteratura scientifica è oramai ricca di studi che legano eventi quali stress traumatici, abusi di droghe o anche solo regimi alimentari particolari a modificazioni genomiche prima e comportamentali (anche a carico di figli e nipoti) poi.
La relazione genoma-comportamento trova negli insetti sociali come api e formiche, un eccellente terreno di studio.

Quale il nesso fra genoma, ambiente e le api? Per spiegarlo sfrutto studi recenti che hanno cercato di correlare eusocialità e genoma. Il carattere sociale è utile come tracciante per correlare le modificazioni genomiche con il comportamento. Modificazioni riprogrammabili come del resto il comportamento.
Ma andiamo con ordine.

Uno dei libri più affascinanti sul tema.
Wilson è uno scienziato capace di
raccontare, oltre che spiegare
(--> Amazon italia)
Con eusocialità si indica la forma di organizzazione sociale che si esplicita in una divisione del lavoro di tipo riproduttivo (regina e operaie), nella cura cooperativa dei giovani e nella coesistenza di generazioni diverse nella stessa struttura.
Una tale organizzazione è associata all'idea di superorganismo (vedi libro a fianco), una definizione non così distante da quella di organismo pluricellulare. Così come un organismo pluricellulare (sia esso un essere umano, una pianta o una medusa) esiste in quanto ciascuna delle cellule componenti sacrifica la propria indipendenza per favorire l'esistenza dell'organismo di cui è parte, così un'ape (o una formica, …) si comporta nei riguardi della colonia.
Le singole api vivono per permettere ad una loro sorella di avere progenie e attuano senza problemi un comportamento suicida per difendere la comunità (ad esempio quando pungono un invasore nel caso delle api) o per eliminare cellule in eccesso o anomale (nel caso appunto delle cellule).

Si tratta di unità che condividono in toto (cellule) o in parte (membri dell'alveare) lo stesso patrimonio genetico. Così come in un organismo le cellule (geneticamente identiche) si dividono i compiti e alcune di esse si trasformano in cellule germinali (siano esse risultato di meiosi o di gemmazione), altrettanto avviene in una colonia dove le sorelle delegano a poche di esse il compito di trasmettere il DNA condiviso. Come vedremo non si tratta di altruismo in nessuno dei due casi. La spiegazione è sempre e solo la strategia ottimale per fare si che il proprio DNA venga trasmesso.
Due api femmine sono più che sorelle: infatti pur avendo in comune la stessa madre hanno in genere padri diversi (accoppiamenti multipli fra la Regina e 10-20 fuchi). Tuttavia essendo i maschi aploidi, originati da uova non fecondate della regina, sono di fatto "di famiglia".
Se siete a vostro agio con l'inglese vi
consiglio l'edizione aggiornata
uscita in occasione del 40mo anniversario
--> "The selfish gene"
Come ben descritto da Dawkins ne "Il Gene Egoista" le api femmine in un dato alveare sono più che sorelle in quanto il DNA condiviso è maggiore del valore medio (50%) atteso per ciò che intendiamo comunemente con sorelle.
Le api regine che emigrano portandosi dietro i fratelli aplodi di fatto generano una progenie femminile molto simile geneticamente. Poichè un genitore contribuisce per il 50% al patrimonio genetico della progenie, nel caso di individui geneticamente omogenei come le api la cessione della "facoltà riproduttiva" ad una delle sorelle non è un sacrificio genetico.
Tenendo sempre con il mente il concetto di egoismo del DNA, questa delega permette di trasmettere il 75% del proprio genoma contro il 50% normale di una riproduzione sessuata (vedi figura sotto).
Questo è il motivo per cui parlare di altruismo negli insetti sociali è fuori luogo così come lo è in un organismo pluricellulare quando si pensa all'apoptosi (un meccanismo che suicida le cellule e permette di eliminare le cellule non più utili o pericolose). Si tratta sempre del risultato di un processo evolutivo che ha selezionato il modo migliore per trasmettere il proprio patrimonio ereditario. 
Ecco perché alle api operaie "conviene" aiutare la regina a fare più uova invece che riprodursi direttamente. Una soluzione logica in quanto essendo i maschi aploidi la media dei geni condivisi tra sorelle è del 75% contro il 50% di quello che si avrebbe con la propria progenie.

A differenza delle cellule differenziate di un organismo pluricellulare (revertibili più facilmente in laboratorio che in vivo), la colonia è più flessibile in quanto anche una volta definiti i ruoli, questi possono in caso di necessità essere riallocati.

Ape nutrice
Come le cellule le api si differenziano nei compiti e tale differenza è legata principalmete alla diversa alimentazione. Saltiamo a piè pari tutto la parte sulla pappa reale e sul differenziamento regina/operaia e concentriamoci invece su cosa induce un diverso regime alimentare e/o gli "stimoli" ambientali: a livello del DNA si generano delle differenze nello stato di metilazione che a loro volta si ripercuotono in una espressione genica differenziata. Tali differenze genomiche sono osservabili non solo fra regine ed operaie ma esistono anche all'interno della classe delle api operaie.
Le api operaie svolgono ruoli diversi quali nutrice, raccoglitrice di polline (etc); tali ruoli sono fissi ma, in caso di necessità, revertibili. La reversione si accompagna alla acquisizione della modificazione epigenetica (una sorta di impronta digitale) associata a quel particolare ruolo.
Se ad esempio si rimuovono tutte le api nutrici da un alveare, le api raccoglitrici si trasformano in nutrici. E tale modificazione "funzionale" è monitorabile studiando il genoma.
Non esiste variazione di "ruolo" (quindi comportamentale) senza che questa sia associata ad una riprogrammazione epigenetica.
Un dato questo estremamente affascinante che vedremo anche nelle formiche.
Quando si dice "noi siamo il prodotto del nostro ambiente"!!!
(Continua qui)


sempre su api e epigenetica (qui)
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Per approfondire:
Principles of Honeybee Genetics, qui 
How Bees Decide What To Be (John Hopkins University), qui
How do environments talk to genes? (Nature Neuroscience, 2013), qui
Behavioural genetics: To bee or not to bee ... a nurse (Nature Review Neuroscience, 2012), qui
Induced Pluripotent Stem cells (Cell Stem Cell, 2012), qui il PDF

Un gene "regalato" da un batterio ad un coleottero

Un gene batterico isolato da un infestante della pianta del caffè è divenuto parte integrante del genoma dell'insetto. Questo è quanto riportato dal team di J. Rose della Cornell University e pubblicato sulla rivista PNAS (Proceedings of the National Academy of Sciences).
Un dato di particolare interesse in quanto esempio estremamente raro negli eucarioti superiori di trasmissione orizzontale, fenomeno invece molto comune nei batteri.

Il gene trasferito origina da un batterio che vive nell'apparato digerente del coleottero Hypothenemus hampei. Il gene codifica per la mannanasi, l'enzima necessario all'insetto per digerire gli zuccheri complessi (galactomannans) presenti nel seme del caffè.
(wikipedia)
 A parte l'interesse scientifico in se tale scoperta ha immediate ripercussioni pratiche in quanto mette a disposizione dei ricercatori un bersaglio ideale per futuri insetticidi. Una sostanza specificamente disegnata per colpire questa proteina colpirebbe in modo assolutamente specifico solo quel particolare tipo di insetti infestanti, evitando i ben noti problemi sull'ecosistema dei trattamenti ad ampio raggio. 
Una proteina bersaglio ideale perchè siano
, ed un bersaglio ideale per una disinfestazione specifica. O almeno questo si pensava fino alla scoperta della presenza di questo gene nel DNA della pianta del caffè.


Dal Progetto Genoma alle neuroscienze ... passando per gli insetti (1/3)

No, non sono i postumi delle molteplici feste pre-natilizie a base di alcol che mi hanno indotto a titolare il post in modo così ... sconclusionato.
Sebbene apparentemente non correlati, gli elementi presenti nel titolo sono fra loro legati
  • il genoma, NON soltanto i geni, è in grado di condizionare il comportamento; 
  • gli insetti sociali sono un ottimo modello per comprendere come questo avvenga.

Nei prossimi tre articoli cercherò di contestualizzare le ultime ricerche a riguardo evitando però di dare troppe cose per scontate. E' necessario infatti avere prima chiaro anche solo a grandi linee cosa sia il genoma se si vuole comprendere perchè e come l'ambiente agisca su di esso.

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Cominciamo da genoma e dintorni (parte 1/3)
(®Scientific american)
Bene o male tutti hanno sentito parlare del Progetto Genoma (PG), dei risultati ottenuti e degli scenari conoscitivi che ha illuminato (andate qui se proprio non sapete nulla del genoma). 
Possiamo in effetti ragionevolmente parlare di un prima e di un dopo il PG: se prima, pur nella consapevolezza che c'era ancora molto da capire, si riteneva che i i meccanismi base fossero ben delineati, il quadro che è via via emerso ha fatto scorgere quelli che non erano semplici dettagli ma veri e propri pilastri regolatori prima non conosciuti o sottovalutati.


La sequenza nucleotidica è solo un aspetto del genoma (®Broadinstitute.org)
Quando ero ancora all'università il sentire comune era che la stragrande parte del DNA fosse paragonabile al DNA spazzatura: sequenze accumulatesi durante l'evoluzione, non in grado di codificare alcuna proteina o RNA "sensato" ma che l'evoluzione aveva conservato
  • o come stabilizzatore (essendo maggioritario assorbiva senza problemi la maggior parte degli errori che la duplicazione del DNA naturalmente generava)
  • o semplicemente perchè non creava svantaggi (per definizione quindi non selezionabile).
Si scoprì poi che la definizione di DNA spazzatura era alquanto impropria e che esisteva una dimensione nuova e fondamentale prima poco caratterizzata. Una dimensione legata alla attività trascrizionale non genica che genera trascritti di RNA di lunghezza diversa che non solo non codificano per alcuna proteina ma non sono nemmeno, come prima pensato, dei trascritti spuri. Hanno infatti funzioni regolatorie molto importanti (e solo in parte note) fra cui quella di legarsi a RNA messaggeri canonici oppure al DNA (in zone regolatorie e non); in questo modo condizionano qualitativamente (il cosa), quantitativamente (il quanto) e temporalmente (il quando) l'espressione genica.

I riflettori si sono allora via via spostati dai geni, regioni genomiche depositarie del codice per la produzione di specifiche proteine, alle regioni prima considerate accessorie o inutili. Si è passati quindi da una visione centrata sul gene ad una visione genomica.
Capisco che alcune definizioni base possano ancora sfuggire. Vediamo innanzitutto cosa è il genoma.
Il genoma di un organismo è il DNA nel senso più ampio del termine; non solo i geni ma tutta la sequenza. Nel passare dallo studio della sequenza nucleotidica alle modificazioni presenti su essa (cosa diversa rispetto alle mutazioni in quanto queste non cambiano il nucleotide ma solo la sua accessibilità alle proteine regolatrici) si entra nel reame della epigenetica.
La  epigenetica è la genetica dei caratteri non (sempre) trasmissibili e legati all'ambiente. Un confine labile in quanto i due campi sono strettamente legati fra loro.
  • Solo ~1% del genoma codifica per trascritti poi tradotti in proteine.
  • Il 19% del genoma ha una struttura open accessibile a fattori trascrizionali
  • Più del 50% del genoma contiene modificazioni reversibili (metilazioni, etc) direttamente sul DNA (es. metilcitosina) o sulle proteine (istoni) con cui il DNA interagisce.
Una mutazione genica è una incorporazione errata ad esempio di una timina al posto di una citosina; la mutazione può essere silente (nessuna alterazione della proteina codificata) o missense (cambia l'aminoacido incorporato). Al contrario una modificazione diversa-da-mutazione (sia essa all'interno o all'esterno di un gene) come ad esempio la metilazione delle citosina regola la accessibilità di proteine terze a quella regione. Perchè? Queste modificazioni contribuiscono al grado di compattamento del DNA, un processo dinamico che permette sia di "proteggere" il DNA non in uso da agenti ossidanti, di regolare l'accesso alla regione e di facilitare la ripartizione dei cromosomi al momento della divisione cellulare.
Sempre semplificando al massimo, nei mammiferi la metilazione di una regione genomica è tipicamente associata al suo spegnimento trascrizionale. Lo studio ad ampio raggio delle regioni e delle modificazioni genomiche è condotto dal consorzio Encyclopedia of DNA Elements (ENCODE). Ad oggi sono state analizzate le sequenze di un centinaio di tipi cellulari; da questi si spera di ottenere una sorta di impronta digitale che permetta di capire le basi regolatorie del processo di differenziamento cellulare. Ancora semplificando: capire l'insieme quali-quantitativo dei geni che una cellula deve esprimere per differenziarsi da staminale del derma a cheratinocita.
Una sintesi del passaggio da una visione gene-centrica a genoma-centrica (®Nature.com)

Mi fermo qui sugli aspetti tecnici che da soli necessiterebbero di un libro. Importante è comprendere come il DNA è più di una semplice sequenza di geni. Ed è su questa complessa sovrastruttura che l'ambiente agisce.
L'ambiente può agire sulla informazione genetica direttamente (radiazioni e agenti chimici) o indirettamente (stress ambientali di natura molto varia, alcool/fumo/etc, che possono alterare lo status delle modificazioni genomiche e quindi l'espressione genica pur in assenza di mutazioni).
L'ambiente AGISCE quindi sulla informazione genetica.

Questa frase è molto importante in quanto contiene una chiara rivalutazione del lamarckismo, sebbene su basi nuove e impossibili da ipotizzare a suo tempo da Lamarck. 
La dicotomia fra darwinismo e lamarckismo si basò su differenze concettuali allora non conciliabili: mentre il darwinismo prevedeva una forza interna (l'evoluzione) che favoriva gli organismi in grado di adattarsi meglio all'ambiente, il lamarckismo ipotizzava che fosse l'ambiente a indurre il cambiamento.
Facciamo un esempio basato su una osservazione oramai entrata nei libri di genetica: le farfalle urbane che nella fuligginosa Inghilterra a cavallo tra '800 e '900 acquisirono una colorazione bruna rispetto a quella chiara prima predominante. Darwin avrebbe spiegato tale fenomeno con la selezione naturale operata dagli uccelli (i predatori naturali delle farfalle) che avrebbero visto più facilmente e quindi eliminato le farfalle chiare il cui colore spiccava sui muri imbruniti dalla fuliggine. Il colore chiaro rappresentava un fattore negativo di fitness (capacità in un dato ambiente di generare progenie a sua volta fertile) ma non negativo in senso assoluto. Prima dell'era industriale il colore chiaro era favorito in quanto meglio si adattava al "colore" dell'ambiente circostante. Dopo la drastica diminuzione delle emissioni carbonifere avvenuta negli ultimi 30 anni la pressione selettiva che favoriva il fenotipo scuro è diminuita e le farfalle chiare hanno riacquistato l'antico vantaggio. Le farfalle scure sono sempre esistite nell'ambito di una popolazione "chiara" sebbene con bassa frequenza (mutazioni spontanee). Darwin non aveva ovviamente idea di cosa fosse il DNA e delle basi cellulari e molecolari della trasmissione ereditaria; tuttavia aveva compreso che gli organismi più adatti all'ambiente erano quelli che la selezione naturale "favoriva".

Se fosse stato vivo, Lamarck avrebbe invece sostenuto che era stato l'ambiente a determinare il cambiamento e che l'organismo "tende a cambiare per adattarsi". Il suo motto era "la funzione [necessaria] crea l'organo [necessario]".
Fino a pochi anni fa il darwinismo, sebbene aggiornato alle conoscenze attuali, aveva relegato il più vecchio lamarckismo negli scaffali impolverati delle teorie antiquate; veniva talvolta riesumata nei corsi base di genetica e approfondita solo da chi si interessava alla storia della scienza.
La genetica classica ben si adattava al concetto di selezione anche se alcuni aspetti sfuggivano. Più difficile sarebbe stato spiegare come l'ambiente potesse modificare l'espressione genica e favorire l'emergere di un carattere piuttosto di un altro. Ovviamente tranne nei casi in cui l'ambiente coincide con sostanze mutagene.
Il problema principale era capire come mai pur avendo in comune lo stesso identico patrimonio genetico le cellule di un organismo potessero assumere forme e funzioni così diverse. Si potrebbe ipotizzare che tutto è previsto nel codice (molto complesso) oppure in modo più semplice si potrebbe pensare che sia l'ambiente (anche solo il contatto fra cellule diverse) a fornire i segnali che guidano lo sviluppo. E si sa, la Natura ottiene la massima complessità con il minimo lavoro possibile.

Come potrebbe del resto una cellula capire che strada differenziativa intrapprendere se non ci fossero degli "indicatori stradali" a ricordare "dove andare" data la sua posizione?

Sappiamo bene che già nell'oocita fecondato e nelle primissime fasi di divisione embrionale esistono gradienti di sostanze, quali i fattori di crescita, che condizionano l'attività delle cellule che si troveranno in quella regione. Durante tutto lo sviluppo embrionale ma anche nell'organismo adulto una cellula funziona "correttamente" in quanto si trova in un ambiente che favorisce il corretto differenziamento: in una data posizione si trova un neurone e non una cellula della glia o un adipocita o altro. Il differenziamento a sua volta deriva dall'attivazione specifica di gruppi specifici di geni e/o dallo spegnimento forzato di altri.
L'ambiente quindi condiziona l'espressione genica non sostituendosi ad essa ma "modulando" il substrato genetico.  
Non si avrà allora, come avrebbe pensato Lamarck, una risposta univoca ma una risposta condizionata dalla genetica dell'organismo.
L'ambiente nel senso più ampio del termine (aria, cibo, luogo di vita, stimoli, stress, etc) trasferisce all'organismo un qualche stimolo a cui le cellule rispondono cercando di mantenere al meglio la propria funzionalità.
A tale proposito consiglio la lettura degli oramai classici articoli su folati e metilazione (qui) e sulle conseguenze dopo decenni dei soggetti nati durante la carestia olandese del '44 (qui e qui
Per mantenere l'omeostasi le cellule regolano le vie metaboliche, a diversi livelli: genico (a monte, quindi direttamente sui geni che codificano la proteina target) o proteico (agendo sulla velocità di eliminazione di proteine non più necessarie). A seconda delle casi la regolazione potrà essere specifica (uno/pochi geni) oppure ad ampio raggio. Nel primo caso l'intervento sarà mirato (ad esempio la produzione/spegnimento di una proteina), nel secondo riguarderà ampie regioni del genoma (ad esempio lo spegnimento in toto nelle femmime di mammifero di uno dei due cromosomi X).La regolazione ad ampio raggio è particolarmente interessante in quanto permette di comprendere come un fattore ambientale possa condizionare l'espressione non solo della cellula ma anche della sua progenie.
Esistono molti studi scientifici che si sono focalizzati sui gemelli monozigotici come strumento ideale per cercare di distinguere la componente ambientale da quella genica. Si tratta principalmente di studi retrospettivi finalizzati a comprendere ad esempio perchè uno solo dei gemelli abbia contratto una malattia in cui la componente genetica non è irrilevante. Fra questi studi ricordo gli studi sulla leucemia nei bambini. Le forme tumorali che compaiono nei bambini sono generalmente riferite a mutazioni trasmesse dai genitori (anche se presenti solo in alcune cellule germinali) e/o comparse nelle primissime divisioni cellulari dopo la fecondazione. Questo pechè un tumore necessita di un certo numero di mutazioni per svilupparsi e la comparsa di tali mutazioni anche negli individui predisposti ha bisogno di un certo numero di divisioni cellulari.
Dalla comparazione del DNA dei gemelli non furono trovate differenze riconducibili a mutazioni che data la giovane età avrebbero dovuto comparire in utero subito dopo la scissione dello zigote nei due individui; la mutazione "base" avrebbe dovuto essere presente non solo nelle cellule tumorali ma soprattutto nelle cellule sane di alcuni distretti corporei. Ancora più interessante, anche in quei gemelli che condividevano una mutazione predisponente solo uno dei due si ammalava (o meglio acquisiva le mutazioni necessarie affinchè la malattia comparisse).
Questo fenomeno si spiegava con un evento ambientale che, agendo stocasticamente su un substrato genetico predisposto (cioè con mutazioni facilitanti altre mutazioni o deregolanti i sistemi di controllo interno), avesse indotto uno stato facilitante la comparsa di nuove mutazioni.
In altre parole la presenza di una mutazione può essere predisponente ma non sufficiente per una malattia. Se tuttavia a questa si somma una infezione virale (o altri fattori di stress) la probabilità che lo stato infiammatorio cronico indotto provochi nuove mutazioni è basso ma reale. Due genomi identici immagazzinano in pochi anni delle "impronte" epigenetiche legate alla azione dell'ambiente esterno. In alcuni casi tali impronte si fissano geneticamente.
La domanda era allora come ciò avvenisse e come tale modificazione generasse conseguenze a lungo termine.

Anche qui ci sarebbero capitoli di libri da scrivere sui meccanismi epigenetici. Ricordiamo solo quanto scritto prima: sono meccanismi regolatori reversibili che modificando in vario modo il DNA (e le proteine ad esso associate) rende una data regione più o meno disponibile ad essere "letta".
Solo avendo queste considerazioni in testa si potrà comprendere per quale motivo stress traumatici, agenti inquinanti, l'assunzione di droghe ed alcol (etc) siano in grado di condizionare l'espressione genica sul lungo periodo. In parte di questo ne ho accennato quando ho parlato degli stress post-traumatici (qui) e altri ne vedremo in post futuri.
Ma adesso basta con il pistolotto preparatorio. Nel prossimo post vedremo come le modificazioni genomiche in api e formiche siano alla base della loro struttura sociale.

(CONTINUA parte/2-il genoma e le api)

Articoli di maggior rilievo dell'anno 2012

Nature Medicine ha selezionato gli articoli pubblicati nel 2012 su riviste scientifiche peer reviewed di maggiore impatto sulle relative aree di ricerca.

Neuroscienze
Nel mese di aprile sono stati pubblicati 4 lavori che presentavano una correlazione fra alcuni geni e l'autismo.
I risultati derivanti dal sequenziamento del genoma di quasi 1000 individui con autismo sporadico (non familiare) hanno identificato complessivamente mutazioni in più di 100 geni, sebbene solo pochi dei geni identificati erano mutati in più di un paziente. Un dato che indica come la genetica dell'autismo sia fortemente eterogenea e la malattia insorga per il contributo simultaneo di più geni "anomali" (mutati direttamente o indirettamente alterati).
Interessante la scoperta che le mutazioni de novo (formatesi nelle cellule germinali) erano di origine paterna, confermando quindi la correlazione fra età paterna e probabilità di malattia nella progenie.

Nature vol. 485, pag. 237–241, 242–245, 246–250.
             vol. 488, pag. 471–475.
Neuron vol. 74,  pag. 285–299.


Cancro e ambiente
Diversi team hanno studiato le modalità con cui un tumore agisce sui tessuti normali per superare i normali meccanismi inibitori che impediscono l'invasione di cellule in zone non di loro competenza.
Le evidenze ottenute indicano i meccanismi secretivi come i principali mezzi usati dalle cellule tumorali per rendere gli organi più suscettibili alla colonizzazione (uguale metastasi). I meccanismi possono essere sia paracrini che basati su esosomi (cioè vescicole piene di messaggeri rilasciati da alcune cellule) 

Nature Medicine vol. 18, pag. 883–891.
Cell vol.  150, pag. 165–178, 764–779.

Particolarmente interessanti anche alcuni effetti secondari delle terapie antitumorali che possono, in alcuni casi, indurre le cellule normali colpite dal trattamento a liberare sostanze in grado di rendere i tumori resistenti. Da qui l'importanza di sviluppare terapie, e metodi di indirizzamento delle stesse, specifiche per le cellule tumorali.

Nature vol.  487, pag. 500–504.


Invecchiamento
Lo studio (di cui avevo già parlato qui) che ridimensiona fortemente l'assunto dominante (e venduto a piene mani da Veronesi) che la dieta ipocalorica sia associata ad un allungamento della vita media

Nature vol. 489, pag. 318–321.

Un altro studio mostra che il resveratrolo, il componente "benefico" del vino rosso, mima i benefici di una dieta a basso contenuto calorico.

Cell vol. 148, 421–433.


Metabolismo
Altro argomento da me trattato (qui) riguarda la identificazione del cosiddetto grasso-beige oltre al tessuto adiposo scuro e a quello bianco.
Il grasso-beige è semplicemente tessuto adiposo bianco che comincia a produrre marcatori molecolari tipici del grasso bruno. Questo processo è indotto dall'ormone irisin. L'esercizio fisico stimola la produzione di irisin che determina a sua volta una diminuzione del peso corporeo attraverso la riduzione del grasso bianco e l'aumento della sensibilità alla insulina.

Nature vol. 481, pag. 463–468

Da qui la definizione della irisina come di un nuovo bersaglio farmacologico per futuri farmaci anti-obesità.

Microbioma
La relazione commensale fra i mammiferi ed i microbi intestinali è da tempo nota, anche se solo recentemente al grande pubblico. Ogni alterazione negli equilibri di tale flora porta a ripercussioni sullo stato di salute dell'individuo (esempio coliti) e sulla sua tendenza alla obesità.
All'interno del microbioma non sono presenti solo i batteri ma anche funghi e virus batterici: tutti sono necessari e un loro squilibrio agisce su quelli degli altri componenti prima e del loro ospite poi.
Un dato interessante riguarda l'effetto di antibiotici dati nelle prime fasi postnatali. Oltre all'effetto sulla composizione della flora intestinale (e quindi alle capacità di assorbimento dei nutrienti nel bambino) vi è anche un effetto sulle cellule T del sistema immunitario che vengono alterate nel loro processo di maturazione.
Articoli precedenti qui.

Riproduzione
Circa dieci anni fa venne messo in dubbio il dogma imperante che considava il numero di oociti nella donna come finito in quanto risultante di un processo terminato prima della nascita. Venne infatti proposta l'esistenza di cellule staminali in grado di produrre oociti anche nella giovane donna. Queste cellule sono state identificate quest'anno e sono state chiamate oogonial stem cells. Una osservazione che potrebbe avere importanti ripercussioni sulle tecniche connesse alla biologia riproduttiva.

Nature Medicine vol. 18, pag. 413–421.








Un pianeta "terrestre" intorno ad Alpha Centauri

Il telescopio di La Silla (Cile) in cui è avvenuta l'osservazione (®S. Brunier/ESO)

Torniamo ad un tema più volte affrontato in questo blog, la ricerca di pianeti simili alla Terra al di fuori del sistema solare.
Un argomento secondo me molto interessante sia per le tecniche di rilevazione sempre più precise necessarie per tale ricerca che, perchè no, per la pura curiosità umana di guardare oltre; al di la di quelle distanze che probabilmente mai nessun uomo potrà solcare. Almeno fino a che un qualche salto tecnologico ci permetterà di coprire distanze pari ad anni luce in tempi misurabili su scala umana.
I progetti attualmente operativi per la ricerca di esopianeti sono quello della NASA (americano, mediante il satellite Keplero) e quello ESO (europeo, con telescopi terrestri); i due approcci usano, come vedremo poi, metodi diversi e quindi complementari. Ho volutamente tralasciato il programma europeo CoRoT basato sui satelliti a causa dei problemi di funzionamento che di fatto rendono probabile la sua chiusura. Entrambi ovviamente hanno dei limiti operativi dovendo cercare in regioni di spazio non così vicine (la stella più vicina è a 4 anni luce) e non troppo lontane perchè siano studiabili (al momento direi 30 anni luce).
Purtroppo è come se trovandoci in una radura in mezzo ad un bosco sconosciuto e guardando le prime file di alberi dovessimo immaginare tutti gli altri alberi del bosco. Se sei fortunato quello che vedi è un campione rappresentativo del bosco e quindi potrai ipotizzare che tutti gli alberi saranno dello stesso tipo anche se di diversa forma e altezza. Potresti però essere in una giungla con piante completamente diverse tra loro ... .

Detto questo il pianeta da poco scoperto è più interessante rispetto a quelli finora identificati (vedi link a fondo pagina) in quanto il pianeta è ... dietro l'angolo.

Il pianeta identificato è infatti così vicino che E.T. potrebbe chiamare casa in soli quattro anni. Stiamo infatti parlando del sistema stellare di Alpha-Centauri che dista appunto 4 anni luce dalla Terra; una quisquilia in termini galattici che potrebbe un giorno essere raggiunta in decine di anni grazie allo sviluppo di tecnologie propulsive tipo VASIMR (Variable Specific Impulse Magnetoplasma Rocket).
Prima di andare a preparare gli zaini è utile precisare che il pianeta trovato è si simile alla Terra (quindi roccioso) ma sfortunatamente troppo vicino alla stella. Questo non esclude che ve ne siano altri in orbite più "umane" non ancora identificati. Quello che è importante è la sempre maggiore efficienza nelle procedure di identificazione dei pianeti extrasolari.

Alcuni dati importanti da conoscere.
Alpha Centauri è la stella più brillante nella costellazione del Centauro. Si trova all'interno della G-cloud, una nube interstellare verso cui il sistema solare si muove e di cui fanno parte anche Proxima Centauri e Altair.

® NASA (Dr. Paulett Liewer)

Sebbene il nome faccia pensare ad una singola stella in realtà Alpha Centauri (AC) è una stella binaria e le singole stelle hanno il suffisso A e B. Di queste AC-A ha massa e luminosità il 10% e il 50% maggiore di quella solare, mentre AC-B è il 10% più piccolo e ha una luminosità pari al 45% quella solare. La loro orbita reciproca li porta a distanze variabili che nel punto più vicino è pari alla distanza Sole-Saturno. Facile comprendere allora come gli unici pianeti che hanno potuto "sopravvivere" alla doppia forza gravitazionale sono quelli più prossimi alla stella.
Riuscire ad identificare pianeti di dimensioni terrestri, vicino ad una stella e per di più all'interno di un sistema binario è stata una sfida, immagino, entusiasmante per gli astronomi coinvolti, fra cui Francesco Pepe della Università di Ginevra e principal investigator di HARPS-N. Una sfida iniziata nel 1995 con lo sviluppo di una tecnica in grado di rilevare dalla Terra anomalie nel movimento stellare potenzialmente dovute dalla presenza di un oggetto orbitante sufficientemente grande. Un approccio diverso rispetto a quello usato dalla NASA che grazie al satellite Keplero rileva minime variazioni di luminosità di una stella dovute al passaggio "frontale" di un pianeta. Un satellite che sembra ora avere problemi di puntamento, condizione imprescindibile per monitorare una stella. Un problema che il progetto europeo non ha (sebbene abbia altri limiti legati alla velocità massima del pianeta in movimento).
I progressi nella rilevazione di esopianeti: da soli pianeti giganti si è ora in grado di captare la presenza di pianeti grandi come la Terra exoplanet.eu)


Il pianeta identificato orbita intorno a AC-B ad una distanza inferiore a quella di Mercurio attorno al Sole. Ora sebbene AC-B sia meno luminoso e massiccio del Sole tale distanza è troppo ravvicinata perchè non si venga abbrustoliti all'istante. Tuttavia altri pianeti potrebbero essere presenti, e ancora non rilevati, intorno a AC-B;  date le caratteristiche stellari la distanza "abitabile" corrisponde a quella che nel nostro sistema solare è sita fra Mercurio e Venere (sufficiemente lontana per non essere cotti e sufficientemente prossimale da avere un orbita stabile non alterata da AC-A).

Di seguito un video riassuntivo del sempre ottimo sito dell'Istituto Nazionale di Astrofisica

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Anestesia. Un nuovo tassello per capire il mistero a 170 anni dal suo primo impiego

Difficile pensare ad una scoperta nel campo della medicina più importante dell'anestesia. Solo grazie ad essa la chirurgia ha potuto evolversi e risparmiare ai pazienti sofferenze inutili.
Eppure a 170 anni dal primo utilizzo di un anestetico in medicina sono più i punti interrogativi che le certezze circa il suo funzionamento. Certamente molte cose sono note ma il quadro completo è sotto molti aspetti ancora nebuloso.
Si conoscono varie molecole biologiche sensibili agli anestetici, fra queste i canali ionici di membrana sono da sempre condiderati gli effettori principali dell'azione anestetica. Peccato però che la dozzina circa di anestetici noti non condividano una preferenza per un particolare tipo di canale ionico; un fatto che impedisce di identificare un solo circuito regolatorio come bersaglio degli anestetici.
Fra le teorie emergenti vi è quella secondo la quale i farmaci inibiscono i circuiti neurali associati al risveglio. Data questa affermazione sorge spontanea la sua versione complementare: sono colpiti anche i circuiti neurali del sonno?
Per cercare di rispondere a questa domanda J.T. Moore e collaboratori della University of Pennsylvania (articolo su Current Biology, link) hanno analizzato l'azione dell'isoflurano, un anestetico ampiamente usato fino a poco tempo, sull'area preottica ventrolaterale (VLPO).
I neuroni del VLPO sono attivi durante il sonno e, grazie ad un neuromodulatore inibitorio - GABA - inibiscono i neuroni necessari per la sveglia.
Posizione del VLPO
Moore ha scoperto che la concentrazione di isoflurano che induce la sedazione è anche in grado di attivare i neuroni VLPO, esattamente come avviene durante il sonno. Se questi neuroni vengono danneggiati l'effetto dell'anestetico è considerevolmente ridotto.
Delle due sotto-popolazioni che formano il VLPO solo una si pensa favorisca il sonno. Un dato confermato dal fatto che l'isoflurano attiva specificamente solo quest'ultima sotto-popolazione. Il meccanismo esatto con cui l'anestetico agisce è però ignoto anche se alcuni elementi indicano che la riduzione della permeabilità al potassio (aspetto fondamentale in neurofisiologia) ha un ruolo centrale. Non a caso anche gli anestetici prototipo come il cloroformio e l'etere attuano la loro azione modificando la permeabilità di membrana. La loro bassa specificità, uguale a maggiore tossicità, è il motivo per cui sono stati sostituiti da molecole più sicure l'isoflurano prima e il sevoflurano ora.
Data l'ampia gamma di anestetici esistenti non si può escludere che vi siano altri circuiti neurali coinvolti nell'azione anestetica
Quale l'importanza del dato pubblicato? Si dimostra che per comprendere il meccanismo d'azione degli anestetici, lo  studio dei meccanismi di induzione del sonno è altrettanto importante dello studio dei meccanismi che inibiscono il risveglio.

Il virus del Nilo occidentale: una minaccia sottovalutata?

In un mondo in cui le barriere geografiche sono quasi simboliche, lo spostamento di persone e cose si associa alla diffusione di ... elementi indesiderati.
Anche non considerando i casi in cui tali elementi sono stati importati consapevolmente (i conigli in Australia, le nutrie in nord Italia, lo scoiattolo americano in Europa, etc) con conseguenze importanti sull'ecosistema locale, molti di più sono i casi in cui l'elemento (sia esso animale, vegetale o microbico) ha semplicemente viaggiato da clandestino.
In quest'ultima casistica potremmo includere esempi vari che spaziano dagli insetti parassiti delle piante (fra cui quello cinese che sta infestando i nostri castagni) a virus e microbi in genere (la SARS è l'esempio più conosciuto). In alcuni casi la migrazione è avvenuta all'interno dello stesso paese (vedi il post sull'epidemia virale originatasi nel parco di Yosemite in USA) sempre grazie all'effetto amplificante del turismo di massa.
Mentre alcuni paesi (vedi USA e Australia) attuano pesanti limitazioni all'entrata di materiale di origine biologica (dai semi al semplice panino al prosciutto... provare per credere) i paesi europei non possono sia per ragioni geografiche che culturali (il lassismo mediterraneo) applicare politiche di contenimento.
Ovviamente tali flussi sono sempre avvenuti solo che ora le barriere naturali che hanno contenuto la diffusione di virus come Ebola in zone molto limitate e remote del continente africano (a causa del decorso rapido e spesso letale), non sono più invalicabili. Per una serie di sfortunate coincidenze un virus del genere potrebbe essere, e senza che questo fatto sia associato ad un intento criminale, catapultato in una qualunque delle maggiori città europee in meno di 24 ore.
Alcuni virus e batteri hanno da tempo iniziato questo cammino. Si tratta principalmente di organismi che sono o inerti nell'uomo o hanno un decorso/sintomatologia non importante o molto lenta. Alcuni esempi: il virus influenzale della SARS; il batterio che ha riesumato un problema estinto in Europa, la tubercolosi; la Dengue e il Virus del Nilo occidentale (WNV) di cui scrivo oggi.

Il WNV rientra nel genere dei Flavivirus a loro volta parte della famiglia Flaviviradae. Di questa famiglia fanno parte anche i generi responsabili della Febbre Gialla e del Dengue, quello dell'epatite C (ma anche il meno noto HPgV) e altri virus che infettano alcuni animali di allevamento ma non l'essere umano.
Il WNV è stato identificato la prima volta, come dice il nome, in una regione compresa fra l'occidente del Nilo e la parte orientale dell'Uganda. In Italia la casistica dell'infezione da WNV è sempre stata trascurabile nell'uomo con solo alcuni picchi di infezioni equine. Al contrario altre aree geografiche, escludendo quelle in cui il virus è endemico, hanno registrato un incremento di casi allarmante.

L'infezione avviene attraverso la puntura  di di zanzare infette (per avere in precedenza pasteggiato con sangue di un uccello). Se nella maggior parte dei casi il ciclo infettivo rimane delimitato agli uccelli, anche gli esseri umani e altri mammiferi con cui conviviamo (cani, gatti e cavalli) sono potenziali bersagli. Nel caso umano poi la trasmissione virale può avvenire anche tramite trasfusione di sangue o trapianto di organi da una persona infetta. Nella maggior parte dei casi gli esseri umani rimangono asintomatici, ma circa nel 20% dei casi compare la cosiddetta "febbre del Nilo occidentale" caratterizzata da febbre, mal di testa, dolori muscolari, nausea, eruzioni cutanee, tutti sintomi che possono protrarsi per settimane. In poco meno dell'1 % dei casi la malattia assume connotati più seri con la comparsa di effetti neurologici permanenti come debolezza muscolare, perdita della vista e perfino coma.
Non esiste un trattamento specifico per la malattia da WNV.
La diagnosi di infezione WNV è fatta direttamente rilevando la presenza di proteine del virus (test ELISA) o materiale genetico (test PCR) nel sangue o nel liquido cerebrospinale.
In alternativa la diagnosi indiretta è fatta con la rilevazione di anticorpi anti-WNV; tale test è possibile solo a distanza di settimane dall'avvenuta infezione.
Come si trassmette il virus (®EPA)
Il 2012 verrà infatti ricordato come il peggiore per gli USA da quando è iniziato il monitoraggio in uomo delle  infezioni da WNS. All'inizio di settembre i casi registrati erano superiori a 2600, di cui 118 ad esito mortale (dati del Centers for Disease Control and Prevention - CDC - di Atlanta).
Il WNV, come del resto la Dengue ed altre, è trasmessa dalle zanzare con un passaggio attraverso gli uccelli. I sintomi della malattia sono estremamente variabili e spaziano da un decorso tranquillo e senza alcuna manifestazione fino a infiammazioni cerebrali che lasciano i sopravvissuti con disabilità di entità variabile ma spesso permanenti: fra queste la paralisi o l'affaticamento cronico.

Un dubbio però è da poco emerso: gli individui infettati e guariti sono veramente sani?
L'ipotesi sollevata è che l'infezione possa compromettere in una certa percentuale di casi la funzionalità renale di lungo periodo. Un problema il cui impatto socio-economico potrebbe, se l'infezione prendesse piede, essere simile a quello dei pazienti cronicamente infettati dal virus dell'epatite.
"Siamo solo all'inizio del nostro lavoro, e questo mi preoccupa" afferma Kristy Murray una epidemiologa del Baylor College of Medicine a Houston, artefice della scoperta del legame fra infezione e funzionalità renale (pubblicato su PLoS One - link) . 
Racconta la Murray che tale l'ipotesi venne dalla identificazione, in 5 pazienti su 25 sopravvissuti, di RNA virale nelle urine; un dato che suggeriva la presenza stabile del virus nel rene di quei soggetti. Da quel momento i pazienti vennero monitorati per la comparsa di proteinuria (proteine in eccesso nelle urine), un indicatore di problemi renali. Lo studio iniziato nel 2003 e pubblicato a luglio riporta che dei 139 pazienti analizzati, sopravvissuti all'infezione del 2003, circa il 40% mostrava i segni di una malattia renale.

Una scoperta che è bene dirlo non è ancora totalmente accettata dalla comunità scientifica.
Come afferma Lyle Peterson del CDC, lo studio di Murray manca infatti del gruppo di controllo (una trascuratezza imperdonabile a mio avviso) e inoltre un gruppo di soggetti simili studiati in Colorado non mostra tracce di RNA virale nelle urine (vedi J. Infectious Disease). Una assenza confermata anche da Michael Busch direttore del  Blood Systems Research Institute a San Francisco.
A queste obiezioni Murray risponde che l'analisi dell'RNA non è banale (confermo!) e che i campioni da lei inviati ad un laboratorio indipendente perchè fossero testati secondo un protocollo definito, si sono confermati positivi al RNA virale.
(®SGO/BSIP/CORBIS)
A tagliare la testa al toro potrebbe servire una immagine al microscopio elettronico (ancora non pubblicata ma resa disponibile, vedi qui a destra) in cui si evidenziano particelle sferoidali molto simili a quelle virali, presenti nell'urina.

E' importante sottolineare che tutte le persone coinvolte concordano sul fatto che non si tratta di una diatriba personale ma di verifiche necessarie prima di attivare tutta la serie di contromisure (estremamente costose) richieste qualora venisse accertato che il WNV può indurre una malattia cronica. 
Soprattutto perchè al momento non esiste alcuna terapia farmacologica per contrastare tale infezione.



Letture utili 
Persistent infection with West Nile virus years after initial infection
Murray, K. et al. J. Infect. Dis. 201, 2–4 (2010), link




La pastiglia "digitale"

La FDA (Food and Drug Administration) ha approvato l'utilizzo della cosiddetta pillola digitale, un sensore che, una volta ingerito permette di monitorare e di comunicare al medico l'avvenuta ingestione di un farmaco e l'eventuale comparsa di reazioni avverse.

La azienda produttrice (Proteus Digital Health) afferma che il sensore, ideale per malattie quali la schizofrenia, la sclerosi multipla e altre malattie neurodegenerative, inizierà presto le procedure necessarie per essere approvata anche in Europa.

Riassumiamo il concetto base di questa procedura.
Il sensore (di piccole dimensioni, non assorbibile e non digeribile) può essere  assunto separatamente o direttamente integrato in una pillola inerte. Una volta ingerito le informazioni vengono trasmesse usando come ponte una sorta di cerotto che rileva la presenza del sensore entro una certa distanza. Il cerotto contiene a sua volta dei microrilevatori in grado di misurare la frequenza cardiaca, la posizione del corpo (verticale o orizzontale) e l'attività; tutte queste informazioni vengono inviate al cellulare del paziente che grazie ad una specifica App vengono a loro volta inviate al personale interessato.
Un approccio estremamente importante in quanto favorisce il monitoraggio in tempo reale (ed il lavoro del clinical monitor) negli studi clinici che ad ora avviene mediante visite periodiche e/o per via telematica (il paziente sotto studio compila una sorta di quaderno che poi trasmette a terzi). Una procedura standard per tutti i trattamenti che non richiedono somministrazioni ospedaliere e il cui principale difetto consisteva nelle dimenticanze/inadempienze dei pazienti che se ripetute, e non dichiarate, possono inficiare i risultati sperimentali. Fra i comportamenti più comuni che possono alterare i risultati di una sperimentazione vi è la dichiarazione di avere assunto la pillola come da indicazioni (ad esempio 3 volte al giorno, ogni 8 ore) mentre in realtà il soggetto se ne dimenticava e, troppo spesso, pensa di compensare la dimenticanza prendendo la dose giornaliera in una volta sola. In conseguenza di tali comportamenti, sebbene minimizzata mediante studi in doppio cieco, l'effetto del farmaco può essere sottovalutato così come gli eventuali effetti collaterali.
Un problema serio, riconosciuto dalla FDA, e a cui questo sensore cerca di rimediare. Per avere prodotti sempre più sicuri.

Powered By You from Proteus Digital Health on Vimeo.


Un possibile utilizzo futuro? I soggetti sensibili a forti reazioni allergiche successive all'assunzione involontaria di alcuni allergeni presenti nel cibo potrebbero essere monitorati in tempo reale. In caso di allarme il messaggio verrebbe immediatamente inviato ai familiari e/o al medico curante.


Link utili
Proteus Digital
Cbs

Notizie dal mondo Pharma (dicembre 2012)

Insufficienza cardiaca acuta (link). Dati positivi da uno studio di fase III per un nuovo farmaco della Novartis
Lo studio clinico denominato RELAX-AHF ha raggiunto uno dei due obiettivi primari, quello della riduzione di dispnea (fiato corto) associata ad assenza di effetti collaterali significativi. L'analisi condotta per sei mesi su un campione di 1100 pazienti in 11 paesi ha evidenziato che RLX030 (serelaxin) riduce la mortalità in pazienti con insufficienza cardiaca acuta (la patologia cardiaca con il maggior tasso di mortalità).

Il CHMP (Committee for Medicinal Products for Human Use) raccomanda l'approvazione del farmaco Votubia (link)
Il farmaco della Novartis Votubia (everolimus) è in dirittura d'arrivo per l'approvazione sul mercato europeo; se approvato fornirebbe il primo trattamento non chirurgico per i tumori renali associati a sclerosi tuberosa.

La combinazione insulina e vildagliptin, in associazione o meno con la metformina, ha ricevuto giudizio positivo da parte del CHMP circa il suo uso su pazienti con diabete di tipo 2. Lo studio presentato, randomizzato e a doppio cieco, mostra che il trattemento di insulina e vildagliptin per 24 settimane, due volte al giorno, riduce il glucosio ematico.
Rimango in ambito metformina per citare i risultati di un lavoro indipendente che spiega finalmente per quale motivo questo farmaco ha una azione benefica nei soggetti con "fegato grasso": la metoformina è trasportata all'interno della cellula dallo stessa proteina che normalmente trasporta la tiamina (vitamina B1) il cui accumulo cellulare è alla base della patologia sopra descritta. Un farmaco-due benefici.

Il vaccino contro la dengue meno efficace del previsto (Biospace)
La dengue è una malattia virale trasmessa dalle mosche, endemica in diverse zone dell'Asia. Nell'ultimo mezzo secolo vi è stato un balzo di circa 30 volte del numero di casi, con una popolazione complessiva affetta fra i 50 e 100 milioni. Nonostante le similitudini con la febbre gialla e l'encefalite giapponese, per i quali esistono dei vaccini efficaci, la Dengue ha fino ad ora resistito agli sforzi terapeutici. Un problema particolarmente importante visto che il virus della dengue è molto simile al West Nile virus che si sta diffondendo al di fuori dei tropici con casi registrati negli USA.
Le speranze riposte nel vaccino in fase di sperimentazione della Sanofi sono state eluse anche per sfortuna. Il vaccino testato infatti si è infatti dimostrato efficace (protezione fra il 50 e il 90%) per 3 dei 4 ceppi virali esistenti. Il problema è che il quarto ceppo resistente è quello maggiormente diffuso in Thailandia, il luogo in cui le sperimentazioni sono state condotte. Quindi sebbene teoricamente utile al di fuori della zona thailandese il vaccino non potrà essere approvato a causa dell'errato disegno sperimentale; il contributo del ceppo 4 ha di fatto abbassato la protezione al 30% dei soggetti vaccinati. Bisognerà quindi attendere i risultati di sperimentazioni dove venga dimostrato in modo statisticamente rilevante l'efficacia contro i singoli ceppi e la protezione fornita su popolazioni diverse da quelle che vivono in area thailandese. E' chiaro che l'obiettivo a questo punto è di cercare l'approvazione del vaccino nelle aree a rischio dengue in cui la presenza del ceppo 4 sia minoritatia.

La FDA ha approvato AUBAGIO® (teriflunomide), un farmaco per uso orale indicato per pazienti con forme recidivanti di sclerosi multipla. Il farmaco è risultato efficace nel ridurre la frequenza delle recidive e il numero di lesioni cerebrali, rallentando così il decorso della malattia. Il farmaco non è tuttavia esente da problemi a causa di epatotossicità e come potenziale teratogeno (dati su animali). Non è superfluo ricordare che tali effetti collaterali (potenziali) sono stati "tollerati" dalla autorità regolatorie in quanto  il rapporto danno/beneficio in una malattia ad esito infausto e in assenza di terapie parzialmente efficaci fa accettare il rischio di danni collaterali come il minore dei mali.
Lo studio ha coinvolto più di 5000 pazienti in 36 paesi; alcuni pazienti sono in trattamento da più di 10 anni.


Approvati farmaci per la leucemia mieloide cronica (CML)
La FDA ha approvato un farmaco, Bosulif, (link) della Pfizer per il trattamento della leucemia mieloide cronica, una forma di leucemia che rappresenta il 15% dei casi di leucemia e particolarmente diffusa negli anziani. Fra i pazienti trattati circa il 27% mostrava una risposta citogenetica positiva entro le 24 settimane; fra quelli che mostravano, a tempi diversi, una qualche risposta positiva tale effetto si protraeva per almeno 9 mesi.
Sempre la FDA ha approvato un farmaco della TEVA, omacetaxine mepesuccinate (link), per il trattamento di pazienti con CML che non rispondono più al trattamento con almeno due farmaci appartenenti alla categoria di inibitori kinasici

Sono stati resi disponibili risultati particolarmente interessanti di uno studio in fase 3 per un nuovo farmaco per il trattamento dell'emofilia A. Il farmaco (rFVIIIFc) è una proteina di fusione tra il fattore VIII e la parte costante della immunoglobulina G.
Nello studio sono stati reclutati 165 pazienti di età superiore a 12 anni, divisi in tre gruppi di trattamento. I risultati sono stati così positivi da fare ritenere l'approvazione del farmaco in tempi ragionevolmente brevi.


Un farmaco della Amgen abbatte i livelli di colesterolo LDL
I risultati di studi di fase 2 sul farmaco sperimentale AMG-145 (link) in pazienti con ipercolesterolemia (in trattameno o meno con statine) mostrano una riduzione significativa del colesterolo LDL. In pratica si riesca ad abbattere i livelli di LDL del 51% anche in quei pazienti che non sopportano le statine. Tale effetto sale al 63% di riduzione se il trattamento è eseguito in associazione al farmaco della Merck, Zetia.
AMG-145 è un anticorpo monoclonale diretto contro PCSK9, una delle proteine la cui azione inibisce l'azione di rimozione dell'LDL da parte del fegato.


Vaccinarsi senza più paura della puntura


E' di poche settimane fa la notizia della acquisizione da parte del gigante farmaceutico Merck della licenza di Nanopatch®, un sistema senza ago per la somministrazione di vaccini.
Il sistema sviluppato da una biotech australiana, la Vaxxas, verrà usato per uno dei vaccini di nuova formulazione della Merck.

Volendo sollevare obiezioni di natura filosofica non è completamente vero che il sistema è senza puntura. Tuttavia, come sotto descritto, la dimensione microscopica della puntura e l'assenza della parte cava tipica di un ago spiega perchè sia assimilabile concettualmente ad un sistema ideale anche per il più pauroso dei soggetti da vaccinare.
Vediamo di cosa si tratta.
Il Nanopatch consiste di una superficie (più piccola della SIM di un telefonino) su cui sono fittamente raggruppati (> 20 mila/cm2) degli aghi lunghi 110 μm (0,1 mm) ricoperti di vaccino. Aghi non cavi quindi e di dimensioni così ridotte (ma sufficienti per penetrare il derma) da non essere percepibili .
(®Wiley-VCH Verlag)
(c-d) la barra dimensionale corrisponde a 50 e 10 µm, rispettivamente. Le mini protuberanze sono state spruzzate con un getto di azoto ad asciugatura rapida che permette di distribuire l'antigene in modo uniforme e stabile sulla superficie, 
(e-f) e (g-h) mostra la superficie prima e il dopo il trattamento della cute. La porzione di rivestimento (antigene+adiuvante in rosso) è stata correttamente trasferita.

Quando la superficie dello strumento viene pressata sulla cute (per circa 10 minuti) i piccoli aghi penetrano in modo impercettibile ma egualmente efficacie nella pelle trasferendo così il principio immunizzante.


L'unica sensazione che il vaccinato prova è quella di uno stampo sulla pelle.


I vantaggi come è facile immaginare sono molteplici e non solo limitati alla, seppur legittima, paura degli aghi. I vantaggi sono:
  • Trasferimento dell'antigene direttamente alle cellule immunitarie. L'ago penetra in una regione quale quella del derma ricca di cellule immunitarie (Antigen Presenting Cells, APC) deputate alla cattura di ogni possibile sostanza esterna. Se riconosciuto come estraneo il composto viene prima processato e poi presentato ad altre cellule immunitarie dando così inizio alla risposta immunitaria (che nel caso di un vaccino è lo scopo che si vuole ottenere). Al contrario, le iniezioni coinvolgono i muscoli, tessuti molto meno ricchi di cellule immunitarie; per tale motivo la vaccinazione è meno efficiente.
  • Dose minore. Una vaccinazione più efficiente implica una minor dose (di circa 100 volte) e, quindi, un minor rischio di effetti collaterali (infiammazioni, etc). 
  • Costo minore. Dose minore vuole dire costo per singolo vaccino minore.
  • Temperatura. Grazie alla procedura usata di essiccamento rapido Nanopatch non ha bisogno di essere conservato refrigerato. Un vantaggio enorme per chi deve usare i vaccini in posti disagiati.
  • Personale. Data la facilità di utilizzo il training necessario per l'operatore sanitario è pressochè nullo.



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Articolo sulla rivista Small


Il lungo addio della sonda Voyager

Il lungo addio della sonda Voyager

Era il 1977 quando le due sonde Voyager vennero lanciate nello spazio con il fine prima di esplorare il sistema solare esterno e poi di perdersi nello spazio. Chi come me in quell'anno aveva l'età per giocare con i sogni che tali missioni generavano, non poteva non associare il fine di tali missioni con l'incipit di Star Trek "… altre forme di vita e di civiltà, fino ad arrivare laddove nessun uomo è mai giunto prima".
E noi bambini non eravamo i soli a sognare questa eventualità; all'interno delle sonde venne infatti inserito il Voyager Golden Record, un disco contente suoni e immagini della Terra. Un mezzo forse primitivo ma che rappresentava un grosso passo tecnologico rispetto al messaggio contenuto nelle sonde Pioneer 10 e 11 che portavano incise nel veicolo immagini stilizzate di un uomo e una donna.
Dove si trovano le sonde 35 anni dopo il loro lancio? Sono uscite dal sistema solare?
Non chiediamo tanto. Ci accontenteremmo di distanze molto più modeste rispetto a quelle percorse dal capitano Kirk. Già avere raggiunto le poco definite colonne d'Ercole del sistema solare sarebbe un successo.

Un articolo pubblicato su Nature qualche tempo fa si poneva lo stesso interrogativo.
Nell'articolo Ed Stone, uno degli scienziati di punta del progetto Voyager, analizza i dati per cercare di capire se Voyager 1 sia giunto nella zona di confine del Sistema Solare, la eliosfera, in cui la bolla di particelle cariche elettricamente soffiata verso l'esterno dal Sole, lascia il posto allo spazio interstellare. Identificare e caratterizzare il confine vero e proprio, la eliopausa, sarebbe il premio finale degli sforzi di una generazione di scienziati della NASA.
Il confine del sistema solare in una immagine (®Nature.com)
Stone afferma che Voyager 1 aveva cominciato a rilevare i dati fisici attesi al raggiungimento della regione di confine già otto anni fa. Tuttavia a distanza di anni l'uscita dal sistema solare si sta rivelando una esperienza più lunga e complicata da definire del previsto. "E' come se stesse attraversando una inattesa 'zona morta'" afferma Stone.
Poco tempo prima dell'uscita dell'articolo Robert Decker, uno scienziato dell'Applied Physics Laboratory presso la Johns Hopkins University, ha determinato la posizione delle due sonde Voyager:
  • Voyager 1 si trova ad una distanza di 121,6 unità astronomiche (18,2 miliardi di chilometri) dal Sole e cosa interessante già dall'anno scorso ha rilevato che la velocità media delle particelle solari è quasi uguale a zero (vedi qui l'articolo sulla definizione aggiornata di UA).
  • Voyager 2 al momento della stesura dell'articolo si trovava a circa 15 miliardi di chilometri dal Sole e su un percorso diverso dalla prima sonda. Al momento NON ha rilevato alcun rallentamento nella velocità delle particelle solari.
I dati sulla velocità delle particelle ottenuti da Voyager 1 fecero pensare di essere oramai prossimi alla eliopausa. L'ipotesi era che in questa regione il moto verso l'esterno  delle particelle solari sarebbe stato fermato dalla collisione con i venti generati da supernove esplose 5-10 milioni di anni fa; le particelle a quel punto avrebbero cominciato a muoversi di lato. Esattamente come un corso d'acqua quando colpisce una superficie solida.
Per testare questa ipotesi gli ingegneri ordinarono a Voyager 1 di rotolare su un fianco sette volte, in modo che gli strumenti a bordo fossero in grado di registrare la velocità delle particelle lungo una linea perpendicolare al suo corso (linea polare). Una procedura tutt'altro che semplice visto che il tempo necessario affinchè il comando giunga a Voyager 1 è di 17 ore, e che il trasmettitore della sonda funziona a circa 23 watt - come una lampadina del frigorifero!
Nonostante queste difficoltà la procedura ha avuto successo ed i ricercatori scoprirono con sorpresa che le particelle avevano velocità nulla anche in direzione polare. Un dato che indica che le particelle sono quasi stazionarie e non semplicemente bloccate dai venti stellari.
"Questo non dovrebbe avvenire nella eliopausa", dice Decker. "Abbiamo quindi concluso (...) che Voyager 1 non è al momento vicino al eliopausa, ma nella sua anticamera". Una anticamera spessa almeno un miliardo di km (più di 6 volte la distanza Terra-Sole).
Perché le particelle si fermino in questa zona rimane però un mistero e lascia gli scienziati con un nuovo problema "Non esiste più alcuna indicazione su quale parametro usare per comprovare l'uscita dal Sistema Solare" chiosa Stamatios Krimigis della Johns Hopkins University.
Gary Zank, della University dell'Alabama, ipotizza che vi sia un muro magnetico nella eliosfera esterna, causato da un sommarsi di linee del campo magnetico, il cui effetto finale sarebbe il rallentamento delle particelle cariche.
Il confine potrebbe tuttavia essere molto vicino.
Lo scorso maggio, Voyager 1 ha registrato raffiche di raggi cosmici senza precedenti - protoni altamente energizzati e nuclei atomici - provenienti dall'esterno del sistema solare. Nuovi picchi sono stati osservati nel mese di luglio ma questa volta con un calo nella componente di raggi cosmici a bassa energia più comuni nel Sistema Solare. Krimigis sostiene che tali cambiamenti sono il segnale che Voyager 1 è prossimo ai margini del Sistema Solare, e che "l'eliopausa verrà raggiunta entro la fine dell'anno".
Una idea non condivisa da David McComas (Southwest Research Institute di San Antonio) e Nathan Schwadron (Università del New Hampshire) i quali in base ad un modello alquanto complicato (almeno per me) ritengono che l'eliopausa sia ancora lontana (vedi le motivazione su The Astrophysical Journal, qui).
In questa incertezza sul quando e dove, sembra almeno scongiurato il pericolo inizialmente ipotizzato che il passaggio del "confine" potesse associarsi ad un effetto shock sulla navicella a causa del passaggio fra zone spaziali a diversa densità e a distribuzione non uniforme. Un effetto simile a quello che sperimenta un aereo supersonico. I dati attuali (basati sulla velocità delle particelle) hanno considerevolmente ridotto la possibilità che tale rischio sia concreto.
Dalla sua posizione di osservatore privilegiato e con esperienza Stone non si cura di questi problemi e si attende (o meglio spera) che entrambe le sonde Voyager raggiungano l'eliopausa ben prima del 2025, quando perderemo per sempre ogni contatto con le nostre sonde visto che quella è la data in cui gli isotopi di plutonio esauriranno la loro capacità energetica.
Da quel momento in poi sarà l'addio.

Nota aggiuntiva (marzo 2013).
A distanza di mesi dalla scrittura di questo articolo gli scienziati della NASA non hanno raggiunto un accordo sul fatto che la sonda sia o meno uscita dal sistema solare. Voyager-1 si trova secondo molti nella zona definita come eliosfera esterna; una minoranza afferma invece che sia già uscita da questa zona.
So, has Voyager 1 left the Solar System? Scientists face off
Nature doi:10.1038/nature.2013.12662


(Articolo successivo sull'argomento: uscita dalla eliosfera)


Link utili
  • Sito della NASA sulla missione Voyager, link qui e qui
  • Video riassuntivo su quanto fatto finora dalla sonde Voyager(®TheMarsUnderground)

Wikipedia bloccato in Turchia

Wikipedia bloccato in Turchia
Un'altra prova di quello che è la Turchia oggi e del pericolo che rappresenta per l'Europa e le sue libertà

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