Alzheimer uno e trino

(Articoli precedenti sullo stesso tema --> QUI)

Il morbo di Alzheimer è stato a lungo considerato (e  lo è tuttora tra i non addetti ai lavori) una malattia omogenea i cui sintomi classici sono perdita della memoria e demenza, ed un ampio processo neurodegenerativo a livello morfologico. Al contrario di tale visione semplicistica, la malattia può presentare decorsi e sintomi anche molto diversi tra loro, fatto che ha portato a postulare l'esistenza di almeno tre distinti sottotipi di morbo di Alzheimer (AD). 

(credit: alzinfo)

Questa è almeno la conclusione che emerge da uno studio condotto da un team della UCLA coordinato da Dale Bredesen, pubblicato sulla rivista Aging. La scoperta non ha un mero valore di catalogazione della malattia ma è un passaggio chiave per sviluppare adeguati test diagnostici prima e terapeutici poi. Per rendere meglio l'idea dell'importanza dell'approccio, l'errore di affrontare una malattia di fatto eterogenea come se fosse eziologicamente omogenea (sebbene alcuni suoi aspetti siano comuni nelle diverse forme) equivarrebbe a trattare un paziente con difficoltà respiratorie senza accertare se se i sintomi siano conseguenza di problemi cardiovascolare o di una allergia stagionale.

Una situazione simile la si ha con l'autismo, la cui complessità sottostante è indicata dal nome ufficiale di Autism Spectrum Disorder (--> QUI).

Allo stato attuale delle conoscenze, i pazienti vengono divisi in due ampie categorie a seconda della eziologia familiare o sporadica della malattia. In presenza di parenti prossimi con una storia di neurodegenerazione ascrivibile al morbo di Alzheimer, il contributo della componente genetica assume connotati di ampia rilevanza; sebbene anche qui la malattia sia geneticamente eterogenea, lo studio genetico delle famiglie coinvolte ha permesso di identificare un certo numero di alleli "a rischio". In tutti gli altri casi, la patologia può essere definita de-novo e al momento non sono noti allelli utilizzabili come predittori della malattia.

Il lavoro di Bredesen si è innestato su questa problematica analizzando metodicamente diverse decine di soggetti (50) nelle fasi precoci della malattia, monitorate per circa due anni. Da qui la proposta dei tre sottotipi di AD:

• infiammatorio, caratterizzato da alti valori di proteina C-reattiva e del rapporto albumina sierica/globuline. I pazienti sono caratterizzati da una sindrome amnesica e da atrofia ippocampale.
• Non-infiammatorio. I pazienti in questa categoria mostrano valori normali dei marcatori del punto precedente. Si tratta in genere di soggetti in cui l'esordio della malattia è più tardivo e vi è una maggiore correlazione con l'allele ε4 della apolipoproteina E (APOE4). Anche qui i pazienti presentano una sindrome amnesica e i test di imaging neuronale mostrano una ridotta funzionalità (alias minor consumo di glucosio) nell'area parietale-temporale. In questo gruppo sembrano particolarmente rilevanti le associazioni con altre anomalie metaboliche come insulino-resistenza, ipovitaminosi D, iperomocisteinemia e la riduzione ormonale successiva a ovariectomia.
• Corticale. In questo gruppo rientrano soggetti relativamente giovani dove il quadro disfunzionale comprende aree cerebrali più estese. A differenza delle altre forme non è la memoria ad essere colpita nelle fasi iniziali della malattia quanto invece le competenze linguistiche. Per tale motivo i pazienti affetti da questo sottotipo sono spesso erroneamente diagnosticati come non-AD. Un tratto abbastanza comune in questi soggetti è la carenza fisiologica di zinco.

E' superfluo ricordare come non esistano, ad oggi, terapie anche solo minimamente efficaci sul lungo periodo per rallentare (di bloccare non se ne parla ancora) la progressione della malattia. Tuttavia, l'eterogeneità stessa delle cause della malattia spiega per quale motivo il decorso possa differire sostanzialmente tra un individuo e le ragioni per cui alcuni trattamenti - ma solo in alcuni pazienti - si siano rivelati inaspettatamente molto utili per il controllo di alcuni sintomi (ovviamente parziale e limitato nel tempo). Tra i trattamenti proposti vale la pena citare quello sviluppato dallo stesso Bredesen che nel 2014 aveva mostrato come implementare un certo stile di vita, fatto di attività fisica e mentale oltre che a modifiche sostanziali della dieta, fosse in grado di bloccare il declino cognitivo in un ristretto gruppo di pazienti (nove su 10) con AD precoce (un mini approfondimento --> QUI). 

Un approccio questo che aveva fatto sollevare il sopracciglio a più di un neuroscienziato (consapevoli dell'entità delle lesioni irreversibili presenti in questi pazienti) ma che deve, alla luce della categorizzazione odierna, essere letto come una possibilità terapeutica specifica per un ristretto sottotipo di pazienti.

La sfida nei prossimi anni è enorme dato l'aumento della popolazione anziana (e quindi del numero di soggetti con decadimento cognitivo grave) non solo nelle aree sviluppate ma perfino in Africa. Se impallidiamo all'idea di un continente di anziani pensiamo all'impatto che questo avrà in aree come Cina o India dove l'aumento di solo l'uno per cento (un valore volutamente inferiore a quello reale) di anziani, tradotto in numeri vuol dire un incremento di decine di milioni di soggetti bisognosi di tutto e (cinicamente) una voragine economica per economie socialmente instabili.

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Fonti

- Metabolic profiling distinguishes three subtypes of Alzheimer's disease.

Bredesen DE et al, Aging (2015) 7(8):595-600.

- Alzheimer's disease consists of three distinct subtypes

UCLA, news (settembre 2015)

- Memory loss associated with Alzheimer's reversed for the first time

UCLA, news (ottobre 2014)