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Prossima missione: Europa, una luna di Giove

Atterrare su Europa, non sarà uno scherzo: la sonda potrebbe rimbalzare, rompersi o affondare subito dopo il contatto

Clipper (Credit: nasa)
Se i piani operativi non verranno cancellati o ridimensionati, nel 2020 dovrebbe essere lanciata in direzione Giove la sonda Clipper con il compito di mappare in dettaglio la superficie della luna Europa. Solo in una seconda fase, e grazie alle informazioni ottenute, partirà la seconda navetta che porterà con sé un modulo di atterraggio integrato con un mini laboratorio sulla falsa riga dei vari rover marziani.
Atterrare su Europa non sarà però "semplice" come lo è stato (se si esclude quanto avvenuto alla sonda Schiapparelli) su Marte. Due i principali ostacoli di cui gli scienziati della NASA dovranno tenere conto, il terreno e le temperature.


Il terreno.
La superficie ghiacciata di Europa ricopre con ogni probabilità un oceano di acqua (e altri elementi) come noto anche per alcune altre lune (vedi Encelado, una delle lune di Saturno --> QUI).
In basso a sinistra è visibile un probabile getto d'acqua che emerge
dall'interno di Europa (credit: NASA via Nature mag.)
A seconda delle condizioni locali la sonda potrebbe adagiarsi su una superficie insolitamente dura o scivolosa da farla rimbalzare, oppure così porosa da provocarne l'affondamento. In aggiunta a questi problemi, la presenza di enormi crepacci e occasionali geyser di acqua che sublimano nella tenue atmosfera.
Ad oggi il principale candidato come sito di atterraggio è l'area denominata Thera Macula, costituita da una alta densità di strutture simile ad iceberg si contrappongono (da cui il nome traducibile come "terreno di caos").
Thera Macula
Adagiarsi lì equivarrebbe a farlo sui rilievi irregolari di un iceberg della Groenlandia, ricco di cavità e superfici "pericolose".
Superficie "difficile" di riferimento presa nella Valle della Morte (USA) 
Photo by Lluís Ribes Portillo via airspacemag.com
Perché allora scegliere questa area? Lo scopo principale della missione è cercare di prelevare un campione delle acque sottostanti, e le "fratturate" sono quelle in cui la probabilità di intercettare un geyser è maggiore. Le acque sono il bersaglio in quanto è li che si vuole cercare la presenza (o le tracce fossili) di microbi unicellulari. I sensori oggi disponibili sono in grado di rilevare la presenza di qualche decina di microbi per ogni millilitro di ghiaccio, test effettuati sui ghiacci che sovrastano il sotterraneo lago Vostok in Antartide.
Il lago Vostok

La temperatura è un altro dei parametri di cui tenere conto.
Con i suoi -176 ° C superficiali, i granelli di ghiaccio hanno comportamenti ben diversi da quelli osservabili sulla Terra (vedi a riguardo il paragrafo dedicato ai "ghiacci estremi" in un precedente articolo sul blog --> QUI). La modellistica di laboratorio costruita sui parametri di Europa ha mostrato che i grani di ghiaccio tendono all'aggregazione, che si riflette in un aumento della densità del ghiaccio; in altre parole il ghiaccio può diventare più "pesante" dell'acqua.

Si tratta di parametri (ancorché incompleti) di cui i progettisti del lander dovranno tenere conto per  massimizzare in primo luogo l'aderenza alla superficie. I disegni dei prototipi prefigurano un lander a quattro zampe con una pancia piatta, capace di adagiarsi su ghiaccio dotato di proprietà limite.
Obbiettivo minimo è che il lander si stabilizzi sulla superficie, penetrando almeno 10 centimetri nel ghiaccio, così da potere raccogliere almeno 5 campioni di acque in 20 giorni, analizzandoli per la presenza di vita.

Non è un progetto semplice, ma ricordiamoci dei successi degli ultimi anni che ci hanno permesso di fare adagiare una sonda su una cometa e di tenere la navetta di supporto in stretto contatto con essa per molti mesi (--> "Missione Rosetta")  oppure quanto fatto con la precedente sonda Huygens paracaduta sulla luna Titano nel 2005.


Fonti
- Europa Lander Study - 2016 Report (PDF by NASA)

- Clipper Mission (by NASA)


Una cuffia refrigerante per prevenire la perdita dei capelli post-chemio

La perdita dei capelli che segue quasi inevitabilmente la chemioterapia ha un impatto rilevante sullo stato emotivo delle persone, soprattutto le donne, già in stato di stress per la malattia.
Sebbene non tale perdita non sia definitiva e non riguardi tutte le chemio (dipende dal tipo di farmaco e soprattutto dalla specificità di somministrazione), rappresenta un ulteriore destabilizzante e non a caso è tra le prime domande che le pazienti pongono al medico.
Ad alcuni, soprattutto osservando il fenomeno "dall'esterno", potrà sembrare una preoccupazione secondaria rispetto alla malattia o ad altri e ben più fastidiosi effetti collaterali, ma qualunque medico sa che minimizzare lo stress emotivo ha un ruolo chiave nel massimizzare le probabilità di successo della terapia. Prevenire la perdita dei capelli aiuta in un certo senso ad affrontare meglio lo stress della malattia e quindi ad affrontare gli alti e bassi che la persona inevitabilmente incontrerà nel suo percorso.
Già negli anni '80 si sapeva che raffreddare il cuoio capelluto riduceva il problema grazie al decremento del flusso sanguigno nei follicoli piliferi e con esso dei farmaci citotossici. Mancava tuttavia uno strumento certificato come "utile" dagli enti regolatori.
Una mancanza risolta poco tempo da Sara Hurvitz, direttore del programma di ematologia e oncologia presso la UCLA, il cui prototipo dal nome DigniCap, è stato approvato nel 2015 dalla FDA americana.
DigniCap
A suggellare ulteriormente l'efficacia del prodotto arrivano ora due studi pubblicati sul Journal of the American Medical Association, che quantificano in almeno il 50% la riduzione della perdita, rispetto ai controlli che non ne hanno fatto uso.
DigniCap si presenta in modo simile ad una comune cuffia da nuoto, con la particolarità di essere collegato ad una macchina refrigerante. Perché il suo effetto protettivo si palesi deve essere indossato durante e fino a 2 ore dopo il trattamento, quindi non rappresenta un ulteriore carico per il paziente che rimane già di suo in osservazione in ambulatorio una volta terminata l'infusione.

Come detto, la perdita di capelli è un fenomeno temporaneo ma è anche vero che la ricrescita è spesso associata a variazioni del colore e delle caratteristiche del capello. DigniCap si è dimostrato utile anche per minimizzare le alterazioni del capello mantenendo così una fisionomia "normale" durante tutta la fase del trattamento.

Si tratta chiaramente di un "trattamento" non terapeutico ma di supporto psicologico.
Questo è in linea con le linee guida di oncologi di chiara fama come Umberto Veronesi che mettevano sullo stesso piano l'utilizzo della migliore terapia disponibile con la massimizzazione del benessere psicofisico della persona. I due aspetti vanno a braccetto e aiutano la persona, anche se in modi diversi.

Fonti
-  Association Between Use of a Scalp Cooling Device and Alopecia After Chemotherapy for Breast Cancer
Hope S. Rugo et al, JAMA. 2017;317(6):606-614

-  Scalp Cooling to Prevent Chemotherapy-Induced Alopecia: The Time Has Come
Dawn L. Hershman, JAMA. 2017; 317(6):587-588

- Cooling System to Prevent Hair Loss 
Rebecca Voelker, JAMA. 2016; 315(3):243-243


Fruttosio. Oltre alla dieta è il cervello stesso a produrlo

A volte i nomi "amichevoli" traggono in inganno rinforzando l'associazione tra una molecola e un prodotto naturale "buono".
Fruttosio
Un esempio classico è quello del fruttosio, uno tra gli zuccheri più abbondanti nella frutta, e per questo motivo spesso preferito, insieme al miele, al posto del saccarosio, lo zucchero "comune".
Fin qui niente di male, purché (ma questo vale per tutto) il prodotto venga usato in modo quantitativamente "intelligente".

Il problema sorge con l'accoppiata "percezione di minor danno in quanto presente nella frutta" e l'intensivo uso che l'industria alimentare fa di questo zucchero (sotto forma di sciroppo di mais); il risultato netto è un incremento del suo consumo reale. Se a questo aggiungiamo il fatto che il fruttosio è da tempo indiziato di essere uno tra i responsabili dell'aumentata incidenza di obesità e diabete di tipo 2, allora le ragioni per considerarlo un "falso amico" ci sono tutte.

Come detto il fruttosio non è un prodotto cattivo di suo ma presenta caratteristiche che possono facilmente diventare negative in certe situazioni.
  • Ha un elevato potere dolcificante (tre volte superiore a quello del saccarosio) il che teoricamente dovrebbe spingere il consumatore ad usarne di meno. Vero però che una volta "cotto" (come avviene nelle preparazioni industriali) il suo potere dolcificante diminuisce, quindi il consumo reale aumenta e con esso il carico glicemico (soprattutto grazie al numero di prodotti che contengono fruttosio).
  • Ha un basso indice glicemico (il che è buono) che si accompagna ad una sostanziale incapacità di attivare la produzione di insulina, al contrario del glucosio. D'altra parte, sebbene sia in grado di stimolare la sintesi dei lipidi (vedi sotto) non ha alcun effetto sulla produzione della leptina, l'ormone della sazietà, aumentando così il rischio di mangiare più del dovuto
  • Tra le ragioni del basso indice glicemico vi è il suo scarso assorbimento da parte dell'intestino, assorbimento dipendente da un trasportatore (GLUT5) diverso  da quello usato dalle cellule per il glucosio. Dato che il fruttosio viene assorbito lentamente e in modo variabile (alcuni individui hanno deficit di GLUT5), il suo accumulo intestinale favorisce il metabolismo batterico locale con disturbi facilmente immaginabili.
  • A differenza del glucosio, metabolizzabile da ogni cellula, il fruttosio è usato principalmente dal fegato che lo stabilizza sotto forma di glicogeno, previa conversione in glucosio, pronto per essere mobilizzato in caso di bisogno. In condizioni normali il fruttosio viene convertito per la maggior parte in glucosio (54%), glicogeno (18%), lattato (15%) e meno dell'1% in trigliceridi. Di questi solo il glucosio e il lattato fungono da "combustibile" usato dalle altre cellule del corpo. Se c'è troppo fruttosio, la capacità trasformativa del fegato viene saturata e quello in eccesso viene trasformato in grasso, soprattutto nei soggetti con ipertrigliceridemia e diabete, innescando così problemi a cascata.
  • In condizioni normali la quantità di fruttosio assunta è ben al di sotto della soglia di rischio. Vale la pena ricordare però che se per assumere 50 grammi di fruttosio servono 5 mele (difficile che qualcuno ne mangi così tante in una volta sola... senza danni), la stessa quantità si ottiene bevendo qualche bicchiere di succo di frutta. Quindi i "limiti naturali" che ben funzionavano in passato sono oggi inefficaci, specialmente con la dieta estiva.

Nel 2013 un team di ricercatori della università di Yale notò che il fruttosio e il glucosio avevano un diverso effetto sul cervello; non solo il fruttosio appariva meno capace di stimolare la sazietà ma aveva l'effetto opposto. I test dell'epoca tuttavia non permisero di capire se l'effetto del fruttosio fosse diretto o mediato da derivati del suo metabolismo.

La risposta arriva oggi con un articolo pubblicato sulla rivista JCI Insight.
I test sono stati condotti su volontari sani a cui è stato somministrato glucosio per 4 ore, misurando poi la concentrazione dello zucchero nel sangue e nel cervello (mediante risonanza magnetica). La scoperta in un certo senso sorprendente fu che l'infusione di glucosio provocava un aumento di fruttosio nel cervello ma non nel sangue, ad indicare che il fruttosio cerebrale non era il prodotto della conversione epatica. L'ipotesi più probabile è che la conversione  avviene a livello cerebrale mediante la via dei poioli (anche nota come via del sorbitolo e aldosio reduttasi) che trasforma il glucosio in sorbitolo e poi in fruttosio.


Tra le considerazioni che questo studio innesca, quella che il livello di fruttosio (almeno nel cervello) non è semplicemente una conseguenza del fruttosio ingerito ma è (anche) il prodotto ultimo della conversione da altri zuccheri. Il problema in tutto questo è che mentre in presenza di glucosio viene attivato lo stimolo di sazietà, con il fruttosio questo non avviene. La scoperta potrebbe spiegare perché un aumento nella quantità di zuccheri ematici non solo non si traduce sempre in una diminuita voglia di cibo ma anzi possa avvenire il contrario.
Limitare l'assunzione di fruttosio servirebbe quindi a poco se si è soliti indulgere in altri zuccheri dato che questi verrebbero poi convertiti in fruttosio.
Il dato è utile prospettivamente per pensare a terapie mirate per contrastare, nei soggetti a rischio, l'aumento del fruttosio a livello cerebrale

Fonte
- Effects of fructose vs glucose on regional cerebral blood flow in brain regions involved with appetite and reward pathways.
Page KA et al. (2013) JAMA; 309(1):63-70

- The human brain produces fructose from glucose.
Hwang JJ et al, (2017) JCI Insight


Se sei una rana vedi i colori al buio

Le rane non sono sicuramente il primo animale a cui pensiamo quando il termine di paragone è la vista. 
credit: jhfestival
Eppure uno studio recente condotto dall'università svedese di Lund ha dimostrato che questi anfibi sono capaci di vedere i colori anche in condizioni di bassa luminosità, cosa per noi impossibile.

La maggior parte dei vertebrati, inclusi gli umani, sono dotati di due tipi di cellule visive, entrambe collocate nella retina, cioè coni e bastoncelli. 
  • I coni sono responsabili della visione del colore grazie alla presenza di fotorecettori specifici situati in modo esclusivo su sottogruppi di coni. Nei primati ne esistono di tre tipi (specifici per lunghezze d'onda del giallo, rosso e verde), mentre in altri animali il numero può essere inferiore o maggiore (alcuni uccelli ne hanno quattro e quindi hanno una gamma cromatica superiore alla nostra). Per funzionare al meglio necessitano di molta luce e questo spiega per quale motivo al buio o in penombra la nostra percezione del colore svanisce.
  • I bastoncelli sono invece di un solo tipo e la loro alta sensibilità alla luce è quella che ci permette di vedere al buio o di cogliere i movimenti sui lati del nostro campo visivo (il cosiddetto "vedere con la coda dell'occhio"). Il picco di sensibilità è intorno a 502 nm.
La diversità funzionale di queste cellule si rispecchia anche nella loro diversa distribuzione sulla retina con i coni molto più concentrati nella parte centrale e nella fovea, mentre tutto il resto dell'epitelio retinico è dominato dai bastoncelli (per approfondimenti vi consiglio di leggere i precedenti articoli sul tema --> "Vediamo in 13 msec" e --> "Vedere agli infrarossi")


Rospi e rane hanno 2 tipi di coni (uno sensibile al giallo e l'altro sia al giallo che al verde) e, cosa assente in noi, 2 tipi di bastoncelli (uno con picco di assorbimento a 502 nm - verde - e l'altro a 433 nm - blu). Una dotazione che aveva fatto supporre che questi animali fossero in grado di distinguere i colori al buio.
Nota. Gli anfibi sono privi di fovea e hanno la curiosa capacità di percepire la presenza di luce grazie a sensori sulla pelle. L'assenza di fovea e la tipologia di cellule retiniche presenti spiega l'alta sensibilità alla luce pur con bassa acutezza visiva, rafforzata tuttavia dalla visione binoculare che è molto utile per calcolare le distanze. In altre parole sono in grado di vedere prede minuscole ma hanno una scarsa capacità di "cogliere" oggetti (magari prede o predatori) se immobili. Sono "programmati" per cogliere movimenti e "trascurare" tutto ciò che è fermo; una strategia utile quando le prende sono tante e non c'è bisogno di andarle a scovare una per una.
La loro capacità di vedere i colori è stata confermata da ricercatori svedesi mediante una serie di esperimenti comportamentali. Tra i dati emersi vi è quella che questi animali usano la visione a colori quando cercano un compagno (non a caso c'è un marcato dimorfismo sessuale cromatico) o cercano cibo e passano alla visione "notturna colorata" in condizioni di scarsa luminosità.

Credit: Carola Yovanovich
Vedere i colori in condizioni di scarsa luminosità non è qualcosa di nuovo (sia le falene che i gechi hanno questa capacità) ma pressoché unica in condizioni di oscurità pressoché totale.


Articoli su argomenti attinenti, cliccando sul tag  --> "Visione"


Fonte
- Thresholds and noise limitations of colour vision in dim light
 Almut Kelber et al, (2017) Philosophical Transactions of Royal Society B. Volume 372, issue 1717


Modificare l'espressione genica per ringiovanire. Luci e ombre dai risultati di laboratorio

Ringiovanire o anche solo rallentare l'inesorabile scorrere delle lancette è un sogno inseguito dagli umani fin dal momento in si accese la scintilla dell'IO e con essa l'inevitabile consapevolezza della propria caducità.
 Sebbene io appartenga più alla scuola di pensiero riassunta dalla canzone "Who Wants to Live Forever?"  dei Queen (colonna sonora del mitico film "Highlander"),  è indubbio che i continui progressi nella ricerca medica abbiano rinforzato in molti il "miraggio della giovinezza".
Non è semplice definire in poche parole la biologia dell'invecchiamento essendo un fenomeno che si manifesta su più livelli. Se guardiamo ad una cellula dobbiamo confrontarci con un valore, il  Limite di Hayflick, che definisce il massimo numero di divisioni a cui una cellula può andare incontro; un valore che nell'essere umano è compreso tra 50 e 70. La capacità replicativa della cellula è soggetta a molteplici controlli e molti sono gli attori in gioco, uno di questi è la telomerasi. Si tratta di un enzima essenziale per "rattoppare" le estremità dei cromosomi - dette telomeri - che per motivi intrinseci al processo replicativo si accorciano ad ogni duplicazione del DNA. Dopo un certo numero di mitosi, il gene codificante la telomerasi comincia a spegnersi, causando così la progressiva riduzione delle estremità cromosomiche non più riparate; quando la lunghezza dei telomeri scende sotto un certo valore la cellula "sente il danno" e attiva il blocco proliferativo. Il processo nel suo complesso è noto come senescenza cellulare. Molte cellule tumorali sfuggono a questo controllo mantenendo attiva la telomerasi, eliminando così uno dei meccanismi di controllo, oltre quello dell'apoptosi (alias "suicidio cellulare programmato"). La senescenza cellulare serve sostanzialmente ad evitare che le cellule "vecchie" (quindi più danneggiate) generino altre cellule in una spirale ascendente di danni genetici. La correlazione tra età e danno cellulare è ben evidente se si osserva l'aumentata frequenza dei tumori nella popolazione con l'aumento della età media. Nelle cellule germinali e in genere nelle cellule staminali, il limite di divisioni cellulari possibili viene superato sia agendo sullo stato epigenetico che attuando una divisione cellulare "asimmetrica" in cui solo una delle cellule figlie mantiene tutta o in parte la staminalità mentre l'altra è "libera" di iniziare il percorso differenziativo.
Se ci focalizziamo invece sull'organismo, l'invecchiamento è il risultato dei danni accumulatisi nelle cellule (tra l'altro divenute metabolicamente inefficienti) e nella conseguente ridotta capacità dei tessuti di ripararsi; con l'età la cute diventa meno elastica, le giunture meno flessibili, le ossa più fragili e siamo in media meno capaci di difenderci sia dai patogeni che dalle nostre stesse cellule "alterate". Ogni ipotetica terapia finalizzata a contrastare l'invecchiamento non potrà quindi prescindere dalla necessità di minimizzare i danni cellulari (impossibile sul lungo periodo dato che una cellula produce le tossine che la danneggeranno) o di sostituire i "pezzi" danneggiati.
Bisogna infine sottolineare che l'invecchiamento non è un fenomeno universale sebbene sia particolarmente evidente nei mammiferi e anche nei lieviti (--> "Non tutti gli organismi invecchiano"). Vedi anche  --> QUI.
Molte sono state le vie percorse (nella realtà o nella finzione narrativa) per inseguire il miraggio della vita "eterna" e per contrastare il naturale decadimento fisiologico. Dal mero assemblaggio di pezzi di ricambio "rigenerati" (--> "Frankestein" di Mary Shelley) oppure "freschi"  (-->  "Non lasciarmi" di Kazuo Ishiguro), alle vere pratiche efferate attuate dalla contessa Erzsébet Báthory (quasi conterranea e contemporanea di Vlad) che usava il sangue delle vergini come balsamo ringiovanente, arriviamo all'immaginario cyberpunk di "Ghost in the Shell" con il suo armamentario di protesi e "editing" genetico (non così "irrealistico" oggi rispetto ai tempi in cui il fumetto uscì). Nel mezzo ci sono tutti gli elisir miracolosi o i nutrienti salutistici di utilità dubbia (ancorché una dieta sana sia importante ma non determinante se abbiamo un background genetico "ottimo" o "cattivo").

Nella realtà odierna, qualsiasi laboratorio di biologia e genetica molecolare "di medio livello" è dotato di tutti gli strumenti per riprogrammare le cellule in coltura, spingendone indietro la lancetta del loro orologio biologico.
Detto così potrebbe sembrare una sorta di Frankesteinizzazione in vitro ma in verità si tratta di metodi sviluppati nell'ultimo decennio per risolvere il problema etico dell'utilizzo di cellule embrionali umane.
Nota. Il problema etico, e le relative limitazioni legali, è un fatto puramente occidentale. In oriente la flessibilità operativa è molto maggiore come ben evidenziato dagli studi sulla clonazione umana in Corea (parlo solo di quelli dichiarati; non dubito che studi simili siano in atto in Cina). Per approfondimenti --> "Il turismo delle staminali".
L'idea di usare le cellule embrionali (e in particolare quelle nelle primissime fasi dopo la formazione dello zigote) è legata alla loro totipotenza, la capacità di originare un nuovo organismo completo, e quindi a qualunque cellula del corpo. Tutte le altre cellule (non solo nell'adulto ma anche quelle dei feti ad uno stadio di sviluppo appena più avanzato) hanno perso tale potenzialità, limitandosi nel migliore dei casi alla pluripotenza;  ad esempio le cellule staminali emopoietiche possono originare i vari tipi di cellule del sangue ma sicuramente non un epatocita. Le staminali prelevate dal cordone ombelicale sono utilizzabili "per sé" (leggasi senza manipolazioni genetiche) come sostituti emopoietici ma non come strumento per riparare altri tessuti.
Le cellule totipotenti sono quelle presenti nelle primissime fasi dopo la fecondazione. Già quando si arriva alla blastocisti il percorso differenziativo possibile è limitato al "solo" embrione (niente sacco vitellino). Un gradino sotto sono le cellule staminali dell'adulto capaci (se presenti) di ripopolare distretti corporei molto specifici (ad esempio le cellule del sangue o quelle della cute). 

Quando si iniziò ad indagare la possibilità di usare le cellule per riparare i tessuti danneggiati, la scelta più ovvia cadde sulle cellule embrionali mancando all'epoca ogni conoscenza su come "convincere" altri tipi di cellule a fare quel lavoro. Negli ultimi anni questa necessità è stata quasi del tutto aggirata grazie agli studi di Shinya Yamanaka e John Gurdon sulla riprogrammazione delle cellule adulte (lavoro che è valso loro il Nobel nel 2012). Per dirla in modo semplice si è scoperto come trattare le cellule differenziate dell'adulto (non tutte per il momento) in modo da far loro "perdere la memoria di cosa erano", rendendole capaci di trasformarsi in un altro tipo di cellula; uno strumento estremamente potente quando il fine è utilizzare le cellule dello stesso soggetto minimizzando così il rischio di rigetto (ad esempio le cellule della cute del braccio per riparare il tessuto cardiaco). Il trattamento si basa sul forzare l'espressione di alcuni geni o mediante l'inserimento degli stessi dall'esterno oppure con trattamenti chimici in grado di "risvegliarli" dal loro torpore "adulto". Quattro sono i geni chiave - Oct4, Sox2, Klf4 e c-Myc - e codificano per proteine regolatorie in grado di di indurre una serie di effetti a cascata.
Nel 2006 si ebbe la conferma che introducendo un cocktail di geni in cellule adulte di topo, queste potevano tornare ad uno stato differenziativo "aperto". I risultati vennero confermati nel 2007 in cellule umane.

Il trattamento è sufficiente per "cancellare" il programma che le cellule avevano seguito durante lo sviluppo embrionale e che le aveva "intrappolate" dentro una finestra di possibilità differenziative ristretta, pronte così per seguire un nuovo percorso.

La gerontologia sperimentale si basa sulle conoscenze acquisite nel campo dell'invecchiamento cellulare sull'uomo e sui modelli animali per sviluppare trattamenti in grado di agire sull'orologio biologico o più prosaicamente per contrastare i danni legati all'età.
Il campo è molto interessante ma altrettanto specialistico; riassumerò di seguito alcuni lavori cercando di condensarli in poche righe.
  • Un primo filone di ricerche parte da un approccio classico (i primi esperimenti risalgono all'inizio del '900) centrato su sulla ricerca di fattori solubili presenti nel sangue in grado di "ringiovanire" i tessuti. Si tratta per dirla in modo più tecnico di esperimenti di parabiosi eterocronica o semplicemente dell'unione chirurgica dei vasi di due animali di età diversa dimostratasi capace di ringiovanire i tessuti dell'animale più anziano. Più recentemente e con modalità nettamente meno invasive si è ottenuto lo stesso effetto dopo iniezioni di plasma prelevato da animali giovani. Elemento comune è evidentemente la presenza nel plasma di un qualche fattore capace di riprogrammare le cellule anziane e/o di riattivare le staminali dormienti. Vedi anche il precedente articolo -->"Il sangue giovane ringiovanisce il cervello vecchio".
  • Il vero punto di svolta lo si ebbe però nel 2006 con gli studi sulla riprogrammazione delle cellule adulte differenziate riportandole ad uno stato pluripotente. L'idea portante era di ricreare qualcosa di simile allo stato germinale, trasferendo il nucleo delle cellule trattate all'interno di uno zigote a cui era stato rimosso il nucleo (nel cui citoplasma rimanevano però le istruzioni "di inizio") ponendo così le basi per la clonazione. Una capacità ottenuta solo in parte e con risultati alterni (in Cina e Giappone è fiorente il mercato legale della clonazione del proprio animale domestico). In un ambito più "scientifico", riprogrammare le cellule dell'adulto è la via "ideale" per il trattamento di patologie degenerative (o successive a lesioni spinali) grazie alla possibilità teorica di generare sostituti dei tessuti lesionati, in primis cellule nervose e muscolari.
  • Più recentemente Alejandro Ocampo e collaboratori hanno descritto in un articolo su Cell che era possibile aumentare la vita media di topi affetti da sindrome di invecchiamento precoce facendo loro esprimere i fattori di riprogrammazione prima citati; la scelta di usare i topi progerici è una "scorciatoia" sperimentale che permette di ottenere più velocemente i dati sulla efficienza di una terapia anti-invecchiamento. Non solo la vita media dei topi aumentava del 20%, ricalcando l'effetto ottenibile con i metodi classici della restrizione calorica nella dieta, ma gli effetti del ringiovanimento erano osservabili sia a livello cellulare che tissutale. La ripetizione dell'esperimento su topi normali ha dato però solo una parziale conferma; i tessuti mostravano sì un netto miglioramento delle capacità funzionali (come la riparazione delle lesioni) nei topi anziani, ma non si sono avute evidenze statisticamente significative di un effetto sulla longevità. Il vero punto importante viene però dall'avere ottenuto gli effetti cercati (almeno nei topi progerici) facendo esprimere i geni candidati solo per tempi limitati evitando così i danni dell'espressione continuata. Esperimenti precedenti avevano infatti dimostrato che forzare l'espressione dei geni in modo continuativo faceva perdere alle cellule lo stato differenziato e nell'animale si aveva un aumento della frequenza di tumori - teratomi nello specifico. Dato che lo scopo primo è ripristinare lo stato pre-senescente, la perdita dello stato differenziato è inutile ancorché dannosa. Esperimenti simili, ovviamente SOLO in coltura, sono stati condotti anche su cellule umane con risultati paragonabili.

L'obiettivo della ricerca futura non è - spero - quello di renderci immortali ma di sviluppare strategie per massimizzare la guarigione delle ferite, ripristinando la capacità presente naturalmente negli organismi giovani di riparare i tessuti e rimuovere efficacemente le scorie del metabolismo, causa prima dell'invecchiamento dei tessuti.


Fonte
In Vivo Amelioration of Age-Associated Hallmarks by Partial Reprogramming
Ocampo, A. et al. Cell 167, 17191733 (2016)

*** 

Nota. Qualche settimana dopo avere scritto l'articolo è stato pubblicato un lavoro sulla rivista Nature centrato sull'effetto "ringiovanente" del sangue "giovane" sul cervello. In estrema sintesi i ricercatori hanno iniettato plasma umano estratto dal cordone ombelicale, da giovani oppure da adulti in topi immunodeficienti (così da non avere problemi di rigetto). L'analisi fatta successivamente delle strutture cerebrali del topo (nello specifico il giro dentato) ha dimostrato un effetto positivo sulle funzionalità cognitive SOLO con il plasma derivato dal cordone ombelicale. I ricercatori sono andati quindi a cercare le differenze tra i diversi plasma giungendo alla conclusione che a fare la differenza in positivo è la proteina TIMP2, capace di indurre l'espressione nei neuroni del fattore di trascrizione FOS con una serie di effetti a cascata.
(Human umbilical cord plasma proteins revitalize hippocampal function in aged mice. Castellano JM et al, Nature - 2017 - 544(7651):488-492)




Risonanza magnetica e lettura del pensiero

L'idea di potere leggere la mente evoca inevitabilmente i maghi delle fiere di un tempo o nei più ansiosi l'esistenza di chip cerebrali con cui i poteri forti controllano il comportamento degli sventurati sotto il loro influsso.
di Sahakian & Gottwald
La verità è che sebbene nella realtà siamo molto lontani dall'immaginario cinematografico, esistono già oggi degli strumenti che permettono di indagare i pensieri del volontario analizzato. Meglio chiarire subito che si tratta di tutto fuorché di strumenti invisibili (occupano una stanza) e capaci di visualizzare su uno schermo l'immagine nitida del nostro pensiero. Si tratta invece del miglioramento di tecniche in uso da qualche anno e che sono ampiamente usate nella diagnostica per immagini, come la risonanza magnetica funzionale (fMRI). L'indagine scientifica delle potenzialità di questi strumenti, capaci sicuramente di svelare le emozioni e il contenuto "oggetto" dei pensieri, è riassunta nel libro "Sex, Lies, and Brain Scans: How fMRI reveals what really goes on in our minds" scritto a quattro mani da Julia Gottwald e Barbara Sahakian.

Un libro interessante non solo per l'analisi dello stato dell'arte nei modi per rilevare e comprendere i dati della complessa rete neurale ma anche di interrogarsi su quali siano i limiti (intrinseci alla tecnica e quelli eventualmente da fissare) di queste tecniche. Un conto è infatti l'analisi della funzionalità cerebrale (normale e patologica) e un altro è quello di una potenziale invasione della memoria e, perché no, una modifica dall'esterno della stessa (vedi le potenzialità insite nella tecnica nota come Stimolazione Magnetica Transcranica).

Un esempio di analisi al fMRI
Non si tratta di un limite facilmente delimitabile in quanto molti sono i casi in cui il confine potrebbe (e dovrebbe) essere superato; pensiamo alla rimozione o neutralizzazione di memorie "dannose" che è una delle possibilità terapeutiche per le persone affette da stress post-traumatico oppure al monitoraggio delle persone incapaci di comunicare con il mondo esterno e di cui oggi si può solo dire che hanno attività corticale (quindi sono vivi) ma null'altro. O ancora pensiamo ad un modo semplice, veloce e indolore per interrogare un sospetto.

Ed è  proprio alla rilevazione delle bugie, e all'evoluzione dei metodi di indagine, che viene dedicata una parte del libro. Se in una prima fase gli studi si erano focalizzati sulla identificazione delle aree cerebrali attivate durante "la bugia" oggi si è passati all'identificazione vera e propria della bugia usando la fMRI come una macchina della verità "migliorata". Il tutto grazie allo sviluppo di algoritmi capaci di imparare dalle risposte preparative e in grado di tenere conto della variazione di parametri non percepiti nemmeno dal soggetto in esame, come le emozioni che parole o immagini sono in grado di scatenare.
fMRI
Nei test condotti finora si è osservato che gli algoritmi "evoluti" si sono dimostrati in grado di distinguere tra bugie e verità nel 90 % delle risposte contro il 70 % ottenibile con i test alla macchina della verità. Ancora troppo bassa perché abbia un valore legale non solo per il 10 % di falsi positivi o negativi ma soprattutto perché il vero obiettivo è distinguere le memorie  vere da quelle false, queste ultime spesso condizionate dalle proprie credenze. Una persona potrebbe essere veramente convinta di avere commesso un crimine e questa convinzione apparirebbe come reale durante l'analisi.

Non da ultima c'è l'analisi dei limiti oltre i quali queste indagini non possono spingersi se non vogliamo cadere nell'incubo di un Grande Fratello onnisciente. Un problema che per il momento non sussiste dato che gli strumenti per la fMRI sono tutto fuorché invisibili e richiedono per essere utilizzati sessioni di studio di parecchie ore e in fase di immobilità: per impedire la lettura ti basterebbe infatti muoverti appena durante la scansione per rendere illeggibili i dati.

Al netto di queste tematiche c'è sempre da ricordare che la fMRI non è una sfera di cristallo e che c'è ancora molta strada da fare prima che esca dall'ambito clinico o della ricerca. Tuttavia nei sempre più politicamente corretti USA c'è qualche società che ha pensato di usarla per assumere solo persone prive di pregiudizi inconsci verso una qualunque delle minoranze, credenze o mode in voga al momento (è noto infatti che lo spauracchio di cause legali sul luogo di lavoro sono da anni una delle principali cause di licenziamento).

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Un esempio delle potenzialità della fMRI. Di seguito una comparazione tra l'immagine vista dal soggetto in studio e l'immagine ricostruita al computer semplicemente scansionando l'attività cerebrale

dettagli nell'articolo



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Al posto dei probiotici useremo capsule con batteri

Il tratto digestivo contiene migliaia di miliardi di batteri, molti dei quali utili nel processo digestivo e per tenere sotto controllo i batteri nocivi. Recenti studi hanno dimostrato che alcuni di questi batteri possono influenzare, nel bene e nel male, diabete, patologie cardiovascolari e cancro. 

Nota. Il tema "patogenicità" è alquanto sdrucciolevole essendo in genere il risultato di una assenza di equilibrio tra "ospite" e "ospitato". La coabitazione si ottiene quando entrambi hanno un mutuo vantaggio o semplicemente "assenza di danno". Uno dei principali responsabili della comparsa di patologie successive "all'incontro" con microbi (fatti salvi quelli "francamente patogeni") è il nostro sistema immunitario e più specificamente l'induzione di uno stato infiammatorio cronico. L'infiammazione nello stato acuto è fondamentale per debellare una infezione o riparare un danno, ma se cronicizza è di suo causa di danni tissutali anche permanenti. L'esempio classico è nella correlazione tra scarsa igiene dentale (quindi infiammazione cronica delle gengive) in giovane età e il rischio elevato di patologie del miocardio in età matura; sebbene la causa prima sia l'entrata di alcuni batteri nel flusso sanguigno e il loro depositarsi nei tessuti cardiaci il danno non è legato alla loro proliferazione ma alla risposta immunitaria che provoca danni al miocardio i cui effetti diventano evidenti sul lungo periodo.
Imparare a conoscere i microbi con cui conviviamo è quindi la chiave di volta per massimizzare la loro utilità e contrastare, modificando la composizione della loro popolazione, quelli negativi. Per avere una idea di quanto il nostro stato sia intrinsecamente "legato" a quello dei microbi ospiti, pensate che una persona di 70 kg è fatta di circa 3,8 x1013 cellule e ospita sulla sue superficie (ivi compresa quella intestinale) 3 x 1013 cellule microbiche. Un rapporto quasi di 1:1 (Ron Sanders et al, 2016) come a dire che metà delle "nostre" cellule è batterica.

Tra i tanti gruppi impegnati in questi studi, segnalo oggi il lavoro condotto da un team del MIT di  Boston.
Il lavoro pubblicato dal team di Ana Jaklenec sulla rivista Advanced Materials, è centrato su come inglobare batteri utili all'interno di rivestimenti polimerici di una capsula in modo da farli transitare in tutta sicurezza attraverso il brodo corrosivo dello stomaco e il potere emulsionante dei sali biliari fino all'intestino dove colonizzeranno (come fanno tutti i loro simili) le mucose, sostituendosi idealmente ai ceppi patogeni o semplicemente non ottimali (come quelli associati all'obesità). 
Microbi e obesità. Molteplici modelli animali (e alcuni studi su essere umano) hanno dimostrato che il trapianto (leggasi trasferimento di residui fecali) da un donatore normopeso ad uno obeso è sufficiente a trasformare l'animale da obeso a normopeso, a parità di dieta. Una chiara indicazione del rapporto causa-effetto tra i due.
Un esempio di prodotto da scaffale
Nello specifico, le capsule qui testate sono dotate di un rivestimento polisaccaridico fatto di chitosano e alginato. Oltre alla biodegradabilità, questi zuccheri complessi hanno il vantaggio di essere mucoadesivi, di attaccarsi cioè alle pareti intestinali, favorendo così il rilascio locale dei batteri. I test sono stati condotti usando il Bacillus coagulans, un batterio già in uso nel trattamento della colite e della sindrome dell'intestino irritabile. Questo ceppo non si trova normalmente nell'intestino umano, ma si è dimostrato molto efficace nell'alleviare il gonfiore addominale e il dolore associato, grazie alla sua capacità di produrre acido lattico.
Sebbene possa sembrare strana l'idea di trattare una colite fornendo dei batteri, bisogna ricordare che la causa prima di queste patologie è uno sbilanciamento della popolazione microbica locale verso ceppi meno benigni che a sua volta induce uno stato infiammatorio cronico. Fornire ceppi benigni (e tollerati dal sistema immunitario che li riconosce come "non pericolosi") è il modo più naturale per spegnere la miccia. 
La superficie carica negativamente del Bacillus è ideale per l'assemblaggio dei 4 strati del rivestimento della capsula, grazie all'alternanza delle cariche positive del chitosano a quelle negative dell'alginato, con il risultato di una capsula ben compatta.
I batteri incapsulati hanno un tasso di sopravvivenza al transito gastrointestinale sei volte maggiore di quello dei batteri non rivestiti.

Capsule del genere sono in tutto e per tutto dei probiotici ma a differenza di quelli reperibili in farmacia o nei reparti frigo dei supermercati, sono personalizzabili e con una efficienza di colonizzazione molto più alta. Gran parte dei batteri presenti nei vari prodotti oggi in commercio sono invece "labili" e con scarsa resistenza al transito gastrico; il che si traduce in una variabilità nel dosaggio utile, che è individuo e dieta specifico.

I primi beneficiari di questi trattamenti saranno le persone afflitte da coliti ricorrenti come le persone affette dal morbo di Crohn.



Fonte
- Layer-by-Layer Encapsulation of Probiotics for Delivery to the Microbiome
Anselmo AC et al, (2016) Adv Mater. 28(43):9486-9490


http://news.mit.edu/2016/delivering-beneficial-bacteria-stomach-gi-tract-0914

Disegnare molecole analgesiche in grado di funzionare solo dove serve

Gli oppiacei sono tra i migliori strumenti a disposizione del medico per il trattamento del dolore conseguente a danni tissutali e infiammazioni. Tuttavia, possiedono un lato oscuro di primaria importanza consistente in effetti collaterali da moderati a molto seri come sonnolenza, stitichezza, depressione respiratoria e elevata capacità di indurre dipendenza.
Un problema quest'ultimo particolarmente importante negli USA dove si parla apertamente di vera e propria epidemia legata all'abuso di sostanze antidolorifiche, prodotti di facile accesso grazie alle prescrizioni mediche (--> The Guardian).

L'effetto analgesico degli oppiacei si attua su almeno tre livelli:
Il controllo del dolore avviene a più livelli

Fatta salva la necessità (soprattutto in senso etico) di neutralizzare per quanto possibile il dolore è ugualmente importante minimizzare gli effetti collaterali e il rischio di dipendenza (fortemente legato all'attivazione del circuito della ricompensa). Per questo fine una delle vie percorribili è la sintesi di farmaci in grado di funzionare solo dove necessario.
Facile a dirsi nel caso di lesioni periferiche o superficiali, molto meno quando il dolore è interno o oramai cronicizzato con tutto il carico di modificazioni neuronali che questo comporta. In questi casi gli analgesici "utili" sono di terzo livello (in genere oppiacei) i quali funzionano legandosi a recettori "profondi" nel sistema nervoso.
Nello specifico, il bersaglio funzionale sono i recettori oppioidi, il punto di azione naturale di molecole endogene come le encefaline e la beta-endorfina.
Tre sono le classi di recettori noti:
  • μ: genera analgesia (a livello sovraspinale), miosi, depressione respiratoria, riduzione motilità gastrointestinale, euforia;
  • k: genera analgesia (a livello spinale), miosi, depressione respiratoria, disforia (a differenza dei recettori μ), riduzione motilità gastrointestinale;
  • δ: non genera analgesia, ma diminuisce il transito intestinale e deprime il sistema immunitario.
All'interno di ciascuna classe esistono poi nella popolazione molteplici varianti che spiegano la diversa sensibilità delle persone ai farmaci antidolorifici (e anche alla percezione del dolore).

L'oppiaceo per antonomasia, la morfina, agisce come agonista sui recettori di classe μ e solo parzialmente su quelli di classe δ. Un farmaco ideale dovrebbe in qualche modo funzionare solo sui recettori μ (da qui in poi MOR) coinvolti nel circuito analgesico voluto evitando però ogni effetto su respirazione e mobilità intestinale. Ancora più importante, il farmaco non dovrebbe agire sulle cellule del circuito della ricompensa in modo da minimizzare i problemi di dipendenza.
Il problema è che trattandosi dello stesso recettore, sebbene localizzato su cellule o in distretti diversi, non è possibile che l'oppiaceo leghi solo il recettore sulle cellule del circuito X ma non del circuito Y; problema rafforzato dal fatto che la somministrazione del farmaco in questi casi avviene per endovena o con catetere spinale, rendendo quindi "automatica" la diffusione sistemica del farmaco e quindi l'attivazione generalizzata dei MOR.

Il team di Christoph Stein ha pubblicato nei giorni scorsi su Science i risultati di uno studio centrato proprio sullo sviluppo di farmaci analgesici ad azione mirata o meglio sulla modificazione di un farmaco già in uso in modo da renderlo funzionante solo nei tessuti danneggiati.
Punto di partenza è stato il considerare che lo stato infiammatorio associato al dolore - come nel caso di artrite, neuropatie o intervento chirurgico - è quasi sempre accompagnato all'acidificazione del tessuto colpito.
Con questa premessa i ricercatori si sono chiesti se fosse possibile sviluppare un farmaco agonista in grado di legare i recettori solo in condizioni di basso pH, lasciando così liberi (quindi non attivando i segnali a cascata) i MOR nei tessuti a pH normale.
La chimica ci insegna che "predizioni" del genere si ottengono dall'analisi della struttura della molecola e in particolare dal parametro pKa. Il pKa è la costante di dissociazione di una molecola che permette di predire lo stato (protonato o meno) della molecola al variare del pH. Modificando la molecola è così possibile ottenere un pKa "utile" allo scopo.
Il gruppo di Stein ha usato come molecola di partenza il fentanyl (un analgesico oppioide più potente della morfina), il cui pKa è 8,77. Il valore del pKa ci dice che la molecola sarà protonata sia nei tessuti normali (pH 7,4) che in quelli  infiammati (pH 5-7). Dato che lo stato protonato del fentanyl è necessario per la sua funzione (solo così riesce ad interagire con un dato aminoacido - il glutammato -  nel recettore) il pKa ci dice che il fentanyl sarà in grado di interagire con tutti i MOR con cui verrà a contatto.

Se vogliamo che la sua specificità aumenti, sia ristretta cioè solo ai recettori localizzati nei tessuti infiammati, bisognerà modificare la molecola in modo che il pKa abbia valore tra 6 e 7 (un pKa inferiore a 6 limiterebbe la sua funzionalità solo ai tessuti troppo infiammati e/o con danno avanzato).

Per seguire questa idea i ricercatori hanno per prima cosa eseguito simulazioni al computer della molecola scoprendo che si poteva ottenere il pKa desiderato inserendo un atomo di fluoro al posto di un idrogeno in diverse posizioni.
Il fluoro "decisivo" nel fentanyl
modificato (alias NFEPP)
Dopo avere creato un certo numero di molecole sperimentali si è passati ai test di laboratorio, selezionandone una con pKa pari a 6,8 e dotato quindi di una interazione più debole con il recettore a pH fisiologico, ma "protonato al punto giusto" nei tessuti infiammati.
Passo successivo è stato testare il miglior candidato disponibile (che abbreviamo per semplicità con NFEPP) mediante test di funzionalità e tollerabilità in modelli animali.
Anche qui i risultati sono stati positivi:
  • mentre la somministrazione endovenosa di fentanyl provocava analgesia generalizzata, il NFEPP (sempre per via endovenosa) produceva l'effetto analgesico ricercato solo nelle zone infiammate. 
  • Alte dosi di NFEPP non provocavano (a differenza del fentanyl) sedazione o depressione respiratoria. 
  • A riprova della specificità di azione, il trattamento con un antagonista classico come il naloxone, incapace di penetrare la barriera ematoencefalica, eliminava completamente l'azione analgesica del NFEPP ma solo parzialmente quella del fentanyl. Il dato è la migliore dimostrazione che il NFEPP funziona solo a livello periferico.
  • Infine i test critici miranti a escludere il rischio di effetti indesiderati legati all'attivazione dei recettori centrali (nel circuito della ricompensa e quelli responsabili di sedazione, alterazione motoria e depressione respiratoria) o di quelli intestinali (causa di stipsi). Ancora una volta, mentre il fentanyl attivava il circuito della ricompensa (quindi la dipendenza) e alterava attività come locomozione e defecazione, il NFEPP non mostrava alcuno di questi effetti anche alle dosi più alte.
In conclusione, i ricercatori hanno validato una strategia per lo sviluppo di farmaci antidolorifici di nuova generazione, dotati di un profilo di rischio nettamente inferiore.
Nota. Un'altra molecola che ha sfruttato strategie di sviluppo indirizzate ad un effetto più controllato sui MOR è la oliceridina, oggi in fase di sperimentazione clinica.

Fonte
- A nontoxic pain killer designed by modeling of pathological receptor conformations.
 V. Spahn et al. (2017) Science, 355 (6328) pp.966-969



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Un'altra prova di quello che è la Turchia oggi e del pericolo che rappresenta per l'Europa e le sue libertà

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